Existen documentos que
relatan como algunas tribus de beduinos exponen a sus niños a la mordedura de
diversos flebótomos en un intento de inmunizarlos frente a leishmaniasis.
Algunos autores han referido la inoculación mediante excoriación en el brazo de
pus procedente de lesiones activas. Estas técnicas se depuraron cuando en el
siglo XX se establecieron las condiciones de cultivo de los promastigotos de
leishmania. Se establece así las bases de una serie de ensayos clínicos que
fueron propuestos fundamentalmente en la antigua Unión Soviética Israel e Irán.
Los resultados de esos ensayos clínicos dependían de la infectividad y
viabilidad de los organismos inyectados, de forma que los organismos con
pérdida de virulencia se mostraban capaces de originar respuestas de
hipersensibilidad, pero no protegían frente a la infección natural. Además el
uso de estas vacunas vivas tenía ciertos problemas como el desarrollo de
lesiones cutáneas de difícil control o el empeoramiento de la psoriasis o otras
lesiones cutáneas que pudiesen estar presentes. Algunos autores han propuesto
la vacunación con promastigotos muertos de L. mexicana y L. braziliensis
combinada con BCG, induciendo altas respuestas de linfocitos Th1. La eficacia
comunicada en los ensayos clínicos realizados con leishmania atenuada varía
entre 0 a 75%. La infección murina experimental con L. major ha facilitado una mejor comprensión del paradigma Th1/Th2,
el desarrollo de células Th durante la infección y los factores que regulan su
mantenimiento. Adicionalmente este modelo ha permitido conocer los mecanismos
genéticos implicados en la protección conferida por las células Th1 en cepas
resistentes y la susceptibilidad inducida por las células Th2. La curación en
ratones resistentes a la infección L.
major, esta relacionada con el desarrollo de células Th1 que producen
IFN-Υ, necesario para la activación de macrófagos y producción de óxido nítrico,
molécula efectora en la destrucción de los amastigotos intracelulares. Una
citokina que se ha mostrado importante en la regulación de la expresión de la
enfermedad es la IL-10, de forma que la disrupción de la expresión de este gen
confiere a los portadores resistencia a la infección, mientras que la sobreexpresión
de este gen en ratones resistentes los convierte en susceptibles. La IL-10
parece bloquear los efectos activadores del IFN-Υ. El estímulo de receptores de
la inmunidad innata con adyuvantes, parece una estrategia lógica de lucha frente a infecciones que afectan a las
células de la inmunidad innata como es la leishmaniasis. Los estudios con
adyuvantes comenzaron hace mas de 100 años y descubrieron que una infección
aguda podía originar la regresión de un tumor coincidente. En 1989 Charles
Janeway, declara que la respuesta de la inmunidad innata es un prerrequisito
para la respuesta de la inmunidad adaptativa. La identificación de patrones
moleculares relacionados con patógenos, por ej. Grupos de lípidos,
carbohidratos, péptidos y estructuras de ácidos nucleicos ha sido
revolucionaria en la investigación en vacunas. El reconocimiento de receptores
relacionados con patógenos (PRRs) inicia una cascada de señalización
intracelular que inicia la producción de citokinas, tipo 1 de IFN.
Sales
de aluminio.
Fueron los primeros adyuvantes aprobados por la FDA en USA, se utilizan desde
1920. Inicialmente se pensaba que ejercían su efecto a través de promover un
efecto depot en el antígeno. Hoy se sabe que el aluminio tiene un efecto
booster promoviendo las respuestas Th2 en las células foliculares B, inducen la
producción de monocitos y granulocitos y la diferenciación de células
dendríticas. Parecen inducir una respuesta inflamatoria tipo 2 caracterizada
por el acumulo de eosinófilos en el sitio de inoculación y un aumento de IgE e
IgG1 antígeno específicos. En relación a la leishmaniasis, el aluminio ha sido
utilizado en combinación con BCG o IL-12. Los datos disponibles indican que se
pueden inducir importantes respuestas de hipersensibilidad.
IL-12. Algunos estudios pudieron
demostrar que la capacidad de algunos patógenos de inducir una respuesta Th1 se
relacionaba con su capacidad de estimular la producción de IL-12. La
combinación de IL-12 recombinante, células muertas de leishmania y sales de
aluminio se ha ensayado en modelo animal con buenas respuestas protectoras, el
principal inconveniente observado en humanos deriva de su alta toxicidad.
TLR4
agonistas, lípidos y derivados. Los lipopolisacáridos son moléculas complejas que
recubren la superficie externa de las bacterias gramnegativas, fueron los
primeros productos bacterianos agonistas TLR4 que se descubrieron. La molécula
libre ‘lípido A’ se mostró capaz de inducir regresión tumoral, shock endotóxico,
activación de macrófagos y producción de interferón. Los intentos por modificar
químicamente el lípido A de algunas bacterias dio lugar a la identificación del
MPL, un derivado diglucosamina acilado extraído de Salmonella Minnesota, que posee reducida capacidad piogénica. MPL
se ha utilizado en algunos modelos de leishmania cutánea y parece poseer similar
efecto que la IL-12. De los agonistas TLR descritos hasta la fecha el MPL es el
mas eficaz, se ha utilizado en humanos con un perfil de seguridad similar a las
sales de aluminio. Una combinación de sales de aluminio de MPL, ha sido
comercializada por los laboratorios GSK como AS04. Este adyuvante parece
inducir activación de las células dendríticas y de la inmunidad innata
Agonistas
TLR7/TLR8. Resiquimod e Imiquimod. Se ha sugerido que el imiquimod podría inducir en los
monocitos producción de citokinas antivirales como FNT, IFN-α e IL-1B,
aumentando la respuesta Th1 a través de la liberación de IL-12 e IFN-Υ por los
macrófagos. Se ha comprobado que el tratamiento de macrófagos infectados con L.
donovani con imiquimod produce la muerte de los amastigotos intracelulares,
como resultado de un aumento en la generación de NO. Algunos estudios han
utilizado imiquimod intralesional en pauta cada 2 dias durante 20 dias,
observándose curación completa.
Agonistas
TLR9. CpG.
Las propiedades adyuvantes de CpG han sido explotadas en numerosas vacunas
experimentales. Los primeros estudios que utilizan CpG como adyuvante en las
vacunas frente a leishmania cutánea, demuestran que induce protección e
inmunidad a largo plazo frente al parásito.
Diversas vacunas experimentales frente a leishmania
utilizan tecnología diversa en la formulación para mejorar la respuesta
inmunológica. La composición lipídica de los adyuvantes, en especial la
utilización de liposomas puede mejorar la respuesta Th1. Otros estudios demuestran
que la encapsulación de antígenos de leishmania en liposomas y adyuvados con
pDNA mejora la respuesta. Pueden ampliarse estos comentarios con el trabajo de
V.S. Raman y cols. (1).
Referencias
(1)
Raman VS, Duthie MS, Fox CB,
Matlashewski G, Reed SG. Adjuvants for Leishmania vaccines: from models to
clinical application. Front Immunol 2012;3:144.
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