El citomegalovirus
tiene una alta seroprevalencia en la población humana con niveles de infección
que llegan al 95% en países desarrollados. Tras la infección inicial el virus
permanece de forma latente en las células progenitoras CD34 de médula ósea y en
monocitos, pudiendo reactivarse con posterioridad. En el huésped
inmnocompetente y la reinfección es habitualmente asintomática, en el huésped
inmunodeprimido la infección por citomegalovirus es una importante causa de
morbilidad y mortalidad. Pudiendo ocasionar un amplio espectro de enfermedad,
desde neumonitis, lesiones gastrointestinales, hepatitis, sordera, microcefalia
y retinitis. Recientemente la infección por citomegalovirus se ha relacionado
con algunas variedades de cánceres y enfermedades inflamatorias como la
enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Durante los primeros 3 meses de vida
la eliminación de citomegalovirus en orina se ha relacionado con la severidad
de la enfermedad. A finales de la década de los 80 se desarrolló el primer
método no basado en cultivo celular para la cuantificación de partículas
virales. El método de antigenemia se basó inicialmente en el uso de anticuerpos
monoclonales frente al antígeno p72 de citomegalovirus, identifica de esta
forma células que contienen este antígeno en sangre. Posteriormente el método
se modificó para detectar la fosfoproteina pp65 de citomegalovirus. Este método
se ha utilizado para detectar leucocitos infectados en sangre periférica y se
considera un marcador de infección diseminada, con un valor predictivo positivo
cercano al 70%. Sin embargo, el mayor avance en el desarrollo de las técnicas
de cuantificación de la infección por citomegalovirus se produce con las
técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), estas técnicas poseen
una sensibilidad mucho mayor que las técnicas de cultivo celular y antigenemia
anteriormente comentadas: Las primeras técnicas de PCR eran esencialmente
cualitativas, posteriormente se pudo realizar la cuantificación del número de
partículas introduciendo una cuantificación interna del estándar, que abrieron
las puertas a las determinaciones de PCR en tiempo real.
Debe quedar claro
que el establecimiento de enfermedad por citomegalovirus debe ir precedido por
la replicación del virus, los pacientes que tienen una carga viral elevada
tienen un riesgo elevado de desarrollar enfermedad por citomegalovirus. Estas
observaciones realizadas en sangre son válidas para oras muestras biológicas
como líquido amniótico o biopsia de tejidos. En gestantes que en la 21-25
semanas de edad gestacional tienen una carga viral elevada en líquido
amniótico, el riesgo de transmisión al feto y el desarrollo de una infección
sintomática es elevado. Otros estudios utilizando PCR en tiempo real han
mostrado que la carga viral elevada en sangre y orina al nacer es habitual en
recién nacidos infectados sintomáticos comparada con la de recién nacidos
asintomáticos. Mas importante es que la carga viral en estos recién nacidos se
relaciona con la futura pérdida auditiva sensorioneural.
La posibilidad de
cuantificar el virus en sangre se ha convertido en un parámetro fundamental
para decidir tratamiento y monitorizar la respuesta al tratamiento. En el
contexto de medicina preventiva muchos centros adoptan la carga viral como
parámetro para iniciar terapia. El umbral puede variar entre 1500-300.000
copias/ml, aunque en opinión de algunos autores la presencia de mas 10.000
copias/ml se asocia con peor respuesta al tratamiento, siendo en estos casos
elevado el riesgo de experimentar un segundo episodio de replicación viral, por
lo que puede ser necesario otro ciclo de tratamiento.
En Claire Atkinson y Vincent C. Emery (1); pueden consultarse
algunos de los elementos comentados en este artículo.
Los citomegalovirus
son virus muy especializados en infectar especies animales específicas, de esta
forma los citomagalovirus humanos no pueden infectar a otros mamíferos como el
ratón o el cerdo; de hecho, los citomegalovirus del cerdo o el ratón tienen una
dotación genética sustancialmente diferente de la del citomegalovirus humano.
Es un conocimiento de reciente adquisición que la activación de la inmunidad
innata es un precisa para obtener respuesta de la inmunidad adquirida de
calidad. Este proceso incluye la producción de interferón, la activación de
células presentadoras de antígenos y células NK. La unión del citmegalovirus a
la células y el paso a su interior inicia la producción de factor 3 regulador
de interferón que activa la producción de interferón y citokinas inflamatorias.
La respuesta de la inmunidad innata celular se pone en marcha tras la
activación de los receptores Toll Like tipo 2 (TLR2), este receptor reconoce
las proteínas gB y gH del virus. Las células NK son células del sistema de
inmunidad innata que se caracterizan por la ausencia de los marcadores
CD3 T y CD19 B; estas células juegan un papel importante en el control
precoz de las infecciones virales. En las células infectadas por
citomegalovirus parece tener lugar una disminución de la expresión de las
moléculas de histocompatibilidad de clase I, lo que en última instancia
originaría una reducción de los mecanismos de reconocimiento de las células NK.
Se ha descrito que el citomegalovirus expresa un homólogo viral del antígeno de
histocompatibilidad clase I, que se une a los receptores inhibitorios de las
células NK, inhibiéndose por tanto la activación de estas células.
El papel de los
anticuerpos específicos frente a citomegalovirus en el control de la
reactivación y diseminación del virus esta poco claro. Tras producirse la
primoinfección se liberan anticuerpos frente a las diferentes rpoteinas del
virus, incluidas la proteínas de la cubierta pp65 y pp150 y las glicoproteinas
de gB y gH, los anticuerpos frente a estas glicoproteínas se han relacionado
con la capacidad de neutralizar el virus. El recuento de linfocitos T CD8 se ha
relacionado con la capacidad de evitar una infección por citomegalovirus letal.
Los linfocitos T CD8 parecen poseer receptores para la proteína de la cubierta
del citomagalovirus pp65.
Citomegalovirus
utiliza diversos mecanismos que interfieren con el procesamiento de los
antígenos de histocompatibilidad de clase I, lo que dificulta el reconocimiento
por los linfocitos T CD8. Ver Sarah E. y cols. (2).
El CMV es un herpesvirus cuyo genoma consiste
en una doble tira de ADN, y que sólo crece en fibroblastos humanos. Existen dos
o tres tipos de CMV, por lo que potencialmente puede padecerse más de una
citomegalovirosis. La infección por CMV está ampliamente extendida, en especial
ante condiciones higiénico-sanitarias deficientes. Una vez adquirida la
infección, el virus es eliminado durante meses o incluso años a través de la
orina y la saliva, lo que favorece su difusión; posteriormente se hace latente
y podrá reactivarse en situaciones diversas.
Cada año aproximadamente el 1% de las mujeres
susceptibles se seroconvierten durante el embarazo. Aunque la infección por vía
genital puede ocurrir, lo habitual es el contagio a través de saliva, orina o
fomites contaminados, incluidos juguetes. La citomegalia congénita corresponde
a la infección prenatal por el citometalovirus (CMV), debida a la
primoinfección de la mujer gestante y al paso transplacentario del virus hacia
el embrión o el feto. Aproximadamente el 40% de las gestantes infectadas
transmiten la infección al feto, de forma mas frecuente cuando ésta tiene lugar
en el tercer trimestre de gestación. Sin embargo, cuanto más precozmente se
presenta la infección, más desfavorable resulta el pronóstico para el recién
nacido.
Es posible que la afectación exista en
embarazos posteriores, aunque con menor gravedad, ya que la inmunidad humoral
no protege completamente. Las reinfecciones pueden manifestarse durante el
embarazo, tras enfermedades debilitantes o intervenciones quirúrgicas y al
administrar inmunosupresores.
La citomegalia perinatal corresponde a la
infección intranatal (contagio en el canal del parto donde la madre presenta
recidivas locales de su enfermedad) o posnatal precoz (contagio por
transfusiones sanguíneas, leche materna de banco contaminada o por vía
respiratoria).
La infección por CMV es la más frecuente de
las infecciones víricas en la gestante y en el recién nacido. Aproximadamente
el 40% de las embarazadas son susceptibles a la infección por CMV, y entre el
1-4% de las mismas padecerán la primoinfección a lo largo de la gestación; un
40% transmitirá el CMV al feto. Por lo tanto, la infección congénita afectará
al 1% de los recién nacidos, si bien sólo presentarán formas sintomáticas de la
enfermedad el 10%.
La infección adquirida en el momento del
parto tendrá lugar en el 2-6% de recién nacidos y habitualmente será
asintomática. El riesgo postransfusional es del 1-8%, y la infección por leche
materna se presenta en el 30-70% de los casos si la lactancia dura más de un
mes y el recién nacido no dispone de anticuerpos anti-CMV.
Citomegalia congénita.
La forma sintomática grave aparece en uno de
cada 10.000-20.000 recién nacidos (generalmente pretérminos o de bajo peso),
que presentan la triada de ictericia, púrpura y esplenomegalia. Otros signos
son distrés respiratorio, exantema maculopapuloso, vómitos, diarrea,
convulsiones y ascitis. El cuadro clínico puede ser rápidamente mortal hasta en
un 30%. Si el recién nacido sobrevive, la hepatoesplenomegalia persistirá unas semanas
y, en un 90% de los casos, se detectarán secuelas neurológicas moderadas o
graves con microcefalia o hidrocefalia, coriorretinitis o atrofia óptica,
hipocalcificación del esmalte dentario, sordera neurosensorial, convulsiones y
retraso psicomotor.
Se han descrito malformaciones congénitas
asociadas como: comunicaciones intracardiacas, atresia de esófago o vías
biliares, luxación congénita de cadera, cataratas, tetralogía de Fallot,
megacolon... .
La forma sintomática, presente en el 90% de
los casos, también puede condicionar secuelas neurológicas en el 5-15%, en
especial hipoacusia y retraso mental discreto.
Citomegalia perinatal.
La forma adquirida en el canal del parto
cursa con un distrés respiratorio (bronquitis, neumonitis intersticial) apareciendo
a partir de las 3 semanas de vida. No suele haber afectación del SNC. La
infección por leche contaminada suele ser asintomática. La forma adquirida por
transfusión se presenta sobre todo en prematuros hijos de madre seronegativa
que han recibido más de 50 ml de sangre.
La clínica aparece entre 3 y 5 semanas
después, con hepatosplenomegalia, palidez grisácea, neumonitis, afectación
hepática, trombocitopenia, anemia hemolítica y síndrome mononucleósico con adenopatías,
exantema y linfocitosis absoluta y atípica. La afección dura 2-3 semanas, si
bien fallece alrededor del 25% de los lactantes afectados.
Lo habitual en la citomegalia perinatal es
que no quede ninguna secuela neurológica.
Exámenes Complementarios.
En sangre es frecuente una anemia hemolítica
intensa con eritroblastosis, trombopenia y neutrofilia. El LCR presenta a
menudo xantocromía, algunos eritrocitos, aumento de proteínas y posibles
células gigantes. Es habitual la presencia de hiperbilirrubinemia y aumento de
enzimas hepáticas. En ocasiones puede aparecer un síndrome de coagulación
intravascular diseminada.
En la radiografía de cráneo suelen
presentarse calcificaciones intracraneales, especialmente periventriculares,
que pueden apreciarse mejor en la tomografía axial computadorizada (TAC) craneal.
El examen de fondo de ojo puede mostrar una coriorretinitis. También pueden
objetivarse déficit inmunitarios y lesiones óseas semejantes a las de la
rubéola congénita.
El virus se aísla mediante cultivo en sangre,
LCR y orina, en la cual persiste hasta 2 años, y es el método ideal de
screening. El aislamiento del virus en la dos primeras semanas es demostrativo
de infección congénita, ya que no existe en la infección perinatal.
La comprobación de una IgM específica elevada
en el feto o recién nacido es diagnóstica de infección, y en la embarazada de
primoinfección. En cuanto a los anticuerpos IgG fluorescentes indirectos o
detectados mediante prueba de fijación del complemento o inhibición de la
hemaglutinación, un título estable en los 6 primeros meses es típico de
infección congénita, mientras que la infección perinatal mostrará un descenso
durante los 2-3 primeros meses, seguido de un aumento posterior.
La visualización de células gigantes con
núcleo excéntrico e inclusiones intranucleares e intracitoplasmáticas (células
en "ojo de búho" o en "ojo de lechuza") en orina, LCR,
saliva, jugo gástrico o biopsia hepática ayudan a establecer el diagnóstico;
pueden estar ausentes en el 25% de los casos.
El análisis del ADN vírico en orina tiene
gran utilidad para los estudios epidemiológicos pero aún no se encuentra al
alcance del clínico.
Diagnóstico Diferencial.
Se efectuará con el resto de infecciones
prenatales (sobre todo rubéola congénita, toxoplasmosis congénita, sífilis
congénita y herpes simple generalizado), sepsis del recién nacido,
isoinmunización Rh grave y neumonía afebril del lactante pequeño.
Siguiendo a Cruz Hernández; en el recién
nacido se deberá hacer siempre un diagnóstico diferencial entre las entidades
que cursen con ictericia, hepatoesplenomegalia, púrpura y afectación
neurológica, así podemos distinguir:
a) Rubéola Congénita: Hay clínica semejante a
la del CMV: ictericia, hepatoesplenomegalia, exantema petequial o purpúrico,
microcefalia y afectación neurológica. Sin embargo no hay calcificaciones
intracerebrales y el antecedente de infección en el primer trimestre del
embarazo y las pruebas virológicas sugerirán el diagnóstico.
b) Toxoplasmosis: Hay hepatoesplenomegalia,
coriorretinitis y caldificaciones intracraneales. NO suele cursar con lesiones
purpúricas ni petequiales. El estudio virológico y la presencia de células de
inclusión en orina apoyarán el diagnóstico de CMV.
c) Herpes simple generalizado: Cursa con
ictericia, hepatoesplenomegalia y afectación neurológica. No suele haber
calcificaciones intracraneales. Suele iniciarse con la erupción herpética
generalizada con afectación de mucosa bucal y conjuntival.
d) Sífilis congénita: También hay
hepatoesplenomegalia, ictericia, alteraciones neurológicas . No hay
calcificaciones intracraneales y se acompaña a Rx de osteitis luética.
e) Sepsis del recién nacido y eritroblastosis
fetal: También cursa con ictericia, hepatoesplenomegalia y púrpura. Loa
cultivos o antecedentes e compatibilidad y test de Coombs aclararán el
diagnóstico.
Respuesta inmunológica a la
infección.
Los
citomegalovirus son virus muy especializados en infectar especies animales
específicas, de esta forma los citomagalovirus humanos no pueden infectar a
otros mamíferos como el ratón o el cerdo; de hecho, los citomegalovirus del
cerdo o el ratón tienen una dotación genética sustancialmente diferente de la
del citomegalovirus humano. Es un conocimiento de reciente adquisición que la
activación de la inmunidad innata es un precisa para obtener respuesta de la
inmunidad adquirida de calidad. Este proceso incluye la producción de
interferón, la activación de células presentadoras de antígenos y células NK.
La unión del citmegalovirus a la células y el paso a su interior inicia la
producción de factor 3 regulador de interferón que activa la producción de
interferón y citokinas inflamatorias. La respuesta de la inmunidad innata
celular se pone en marcha tras la activación de los receptores Toll Like tipo 2
(TLR2), este receptor reconoce las proteínas gB y gH del virus. Las células NK
son células del sistema de inmunidad innata que se caracterizan por la
ausencia de los marcadores CD3 T y CD19 B; estas células juegan un papel
importante en el control precoz de las infecciones virales. En las células
infectadas por citomegalovirus parece tener lugar una disminución de la
expresión de las moléculas de histocompatibilidad de clase I, lo que en última
instancia originaría una reducción de los mecanismos de reconocimiento de las
células NK. Se ha descrito que el citomegalovirus expresa un homólogo viral del
antígeno de histocompatibilidad clase I, que se une a los receptores
inhibitorios de las células NK, inhibiéndose por tanto la activación de estas
células.
El papel de los anticuerpos específicos frente a
citomegalovirus en el control de la reactivación y diseminación del virus esta
poco claro. Tras producirse la primoinfección se liberan anticuerpos frente a
las diferentes rpoteinas del virus, incluidas la proteínas de la cubierta pp65
y pp150 y las glicoproteinas de gB y gH, los anticuerpos frente a estas
glicoproteínas se han relacionado con la capacidad de neutralizar el virus. El
recuento de linfocitos T CD8 se ha relacionado con la capacidad de evitar una
infección por citomegalovirus letal. Los linfocitos T CD8 parecen poseer
receptores para la proteína de la cubierta del citomagalovirus pp65.
Tratamiento.
Se efectuará aislamiento estricto del recién
nacido. No está justificada la supresión de la lactancia materna. Actualmente
puede resultar útil el Ganciclovir a dosis de 5 mg/kg/dia durante 2 semanas, si
bien puede provocar exantemas, leucopenia, aplasia y, a largo plazo, quizás
esterilidad. Otros fármacos utilizados son el inteferón y el factor de
transferencia. También se dispone de gammaglobulina hiperinmune, que se
puede administrar a dosis de 400 mg/Kg los días 0, 4 y 8 con adición de 200
mg/Kg los días 12 y 16.
Profilaxis.
Debido a la relativa baja incidencia y poca
gravedad de la enfermedad adquirida intraparto, no está justificada la práctica
de cesárea sistemática ante la sospecha de citomegalia genital, a diferencia de
lo que ocurre con el herpes. No obstante, como entre un 50-80% de los donantes
de sangre son seropositivos y la infección se transmite por los leucocitos
infectados, el método que se recomienda actualmente es la utilización de
filtros de leucocitos en todas las transfusiones de sangre o plaquetas. La
utilidad de la inmunoglobulina hiperinmune, que ha demostrado su utilidad para
evitar la transmisión vertical y horizontal de hepatitis B o varicela,
permanece controvertida cuando su indicación es la infección por
citomagalovirus de la gestante. P. Duff (3); analizan las
evidencias existentes sobre la utilidad de la inmunoglobulina hiperinmune en
gestantes con primoinfección por citomegalovirus. Las dosis utilizadas oscilan
entre 100-200 U/Kg y la utilidad en los estudios existentes hasta el presente
(observacionales) parece clara.
Dr. José Uberos
Fernández
Hospital Clínico
San Cecilio, Granada
REFERENCIAS
(1) Atkinson C, Emery VC.
Cytomegalovirus quantification: Where to next in optimising patient management?
Journal of Clinical Virology 2011;51(4):223-8.
(2) Jackson SE, Mason GM,
Wills MR. Human cytomegalovirus immunity and immune evasion. Virus Research
2011;157(2):151-60.
(3) Duff P. Immunotherapy for congenital
cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005 Sep 29;353(13):1402-4.
No hay comentarios:
Publicar un comentario