El artículo de I. M. Orme (1), revisa los diferentes tipos de vacunas frente a M.
tuberculosis ensayados hasta la actualidad, la inconstante y variable
protección brindada por el bacilo de Calmette-Guerin a llevado a múltiples
ensayos con subunidades proteicas del bacilo de la tuberculosis junto a
diferentes adyuvantes, vacunas de DNA de la bacteria, poliproteinas y BCG
recombinante, los resultados han sido dispares e igual de cambiantes que con la
BCG original. Sin duda, el concepto mas novedoso en el que se ha trabajado en
los último años son las "vacunas terapéuticas", término bajo mi punto
de vista incorrecto; se trata en realidad de vacunas de DNA ensayadas
inicialmente en sujetos enfermos de lepra, por tanto su indicación no es
profiláctica sino terapéutica. Las primeras referencias de la aplicación de
este tipo de vacunas a la tubeculosis fueron publicadas por DB Lowrie en la
revista Nature en 1999. La inoculación de estas sustancias en sujetos enfermos origina
activación importante de linfocitos T CD4 y CD8 con importante liberación de
factor de necrosis tumoral e importante reacción inflamatoria. El problema de
este tipo de terapéutica es que la inflamación que origina es generalmente mas
lesiva que la propia infección en si.
Figura 1. Lesión de becegeitis |
La vacunación con BCG
puede originar en el paciente inmunocompetente una serie de manifestaciones
locales que generalmente se resuelven espontáneamente, estas incluyen
ulceraciones, abscesos o úlceras. Estas complicaciones son más comunes en los
recién nacidos y dependen fundamentalmente de factores como la cepa utilizada,
el exceso en la dosis, la edad del niño, la técnica de aplicación, la destreza
del vacunador y en algunos casos a alteraciones de la inmunidad. La conocida
como "becegeítis" (reacción local ulcerada con secreción
seropurulenta y con hipertrofia ganglionar regional), se presenta entre 0 y 5
casos cada 1.000 vacunados, no necesita tratamiento.
El artículo de los Dres. Jane
S. Bellet y Neil S. Prose (2), revisa las complicaciones cutáneas descritas tras
la vacunación con BCG.
Otras complicaciones descritas en los últimos años
incluyen:
·
Granulomas por BCG, descritos en el curso de enfermedad de Kawasaki.
·
Erupción medicamentosa.
·
Sarcoidosis juvenil.
·
Queloides. Presentes en hasta el 5% de los
pacientes vacunados.
·
Osteitis. Aparece entre 1 a 12 meses
postvacunación en 1 cada 700.000 a 1 millón de dosis aplicadas. Está
relacionado con nuevas cepas y/o pacientes con inmunodeficiencias primarias o
secundarias
En pacientes
inmunodeprimidos, en especial sujetos portadores de inmunodeficiencia familiar
combinada se ha descrito un eritema nodular diseminado con aislamiento de M.
bovis en las lesiones. En pacientes vacunados con BCG después de trasplante de
médula ósea se ha descrito esclerodermia y múltiples abscesos cutáneos.
Las complicaciones
cutáneas tras revacunación son mas frecuentes que tras la primovacunación.
El tratamiento recomendado
en los casos de granuloma secundario a BCG incluye curetaje, para los queloides
se recomienda la radioterapia o la infiltración con corticoides
intralesionales. Las ulceraciones que se presentan durante el curso de una
enfermedad de Kawasaki han mostrado buenos resultados con la infusión de
gentamicina al 1% en unguento.
La OMS declaró como
"situación de emergencia global" la actual epidemia de tuberculosis y
mas recientemente, en Agosto de 2005 vuelve a hacer incapié como situación de
emergencia la realidad que viven muchos países de África. La prevalencia
mundial de tuberculosis latente se estima en un 32% de la población, lo que
supone 1.86 billones de personas. Frente a esta situación el desarrollo de una
vacuna frente a la tuberculosis eficaz, parece la medida mas útil.
La variable eficacia de la
vacunación con BCG para proteger frente a la tuberculosis pulmonar ha sido
atribuida a diferentes factores como la edad de vacunación (mayor protección a
edades mas tempranas), variabilidad en las cepas de BCG, factores genéticos del
huésped y nutricionales del huésped, variaciones genéticas en las cepas de M.
tuberculosis. La hipótesis mas aceptada en la utilidad es que el entorno de las
micobacterias interfiere o inhibe la inmunidad inducida por la BCG; así la
vacunación con BCG es menos efectiva en áreas tropicales, donde el entorno de
las micobacterias es mas prevalente.
La OMS recomienda
administrar BCG intradérmica, después del nacimiento, tan precozmente como sea
posible en todos los países donde la tuberculosis sea endémica, lo que supone
se administración en la mayoría de los países desarrollados. No se ha
comprobado que la revacunación con BCG incremente su eficacia, por lo que no se
recomienda. La vacunación con BCG se contraindica en todas las personas con
alteraciones de la inmunidad.
La producción de interferón-γ
ha sido utilizada como marcador de la respuesta inducida por la vacuna frente a
la tuberculosis, de forma que el aumento de la eficacia de la vacuna esta
ligado al aumento de la producción específica de interferón; otros autores han
querido ver en el aumento de interferón un reflejo de la respuesta inflamatoria
mas que la protección inducida por la BCG en si misma. Los pacientes
sensibilizados frente a M. tuberculosis pueden desarrollar necrosis tisulares
intensas como respuesta a la inoculación de alguno de los componentes de la
bacteria incluidos en la vacuna (Reacción de Koch). Para minimizar este riesgo
se realiza un test de ELISA (Eliospot) frente a BCG, ESAT6 y CFP10; el Eliospot
frente a estos dos últimos componentes es uno de las pruebas mas sensibles para
detectar tubeculosis. Estos aspectos son abordados en H. B. Ibanga y cols. (3).
En los últimos 15 años se
han desarrollado gran número de posibles vacunas frente a M. tuberculosis; en
la actualidad tan sólo 5 continúan los ensayos clínicos necesarios antes de su
utilización a gran escala: MVA85A, rBCG30, Mtb72f en ASO (ASO2A o ASO1B),
Aeras-402 y Mycobacterium vaccae. Cualquiera de estos candidatos ha demostrado
en los ensayos animales ser superior a la BCG:
·
Vacuna MVA85A (Oxford University). Durante su
crecimiento, M. tuberculosis segrega proteínas antigénicas, como el complejo
Ag85, relacionado con la unión de la fibronectina a la pared celular. MVA o
virus de Ankara es una cepa de virus de vacuna que se replica en células de
aves, que no puede replicarse en células de mamíferos. El genoma de MVA es
estable, se le ha incorporado el Ag85, y no se ha relacionado con el desarrollo
de enfermedad en humanos. Los primeros ensayos de Fase I con este virus se
realizaron en el Reino Unido en 2002. La vacunación induce elevada respuesta
T-específica una semana después de la vacunación, manteniendo altos niveles 24
semanas después. Dos ensayos clínicos en fase I se han realizado en la
actualidad con esta vacuna; el primero de ellos incluía pacientes con
tuberculosis latente que tras ser vacunados eran seguidos durante 12 meses,
comprobándose que en ninguno de los pacientes vacunados se desarrollaba
reacción de Koch. El otro ensayo clínico en fase I se ha realizado en pacientes
VIH de Reino Unido. En enero de 2007 se ha iniciado un ensayo clínico en fase
II en voluntarios sudafricanos, se incluyen sujetos sanos, con tuberculosis y VIH.
·
rBCG30, Foundation Rockville, USA. Se trata de una
vacuna similar a la BCG obtenida por recombinación genética que contiene el gen
para el Ag85. El primer ensayo clínico en fase I se realizó en USA en 2004,
comprobándose mayor inmunogenicidad que con la BCG.
·
Mtb72f (Glaxo-Smith-Kline). Se trata de una
combinación de dos antígenos inmunogénicos de M. tuberculosis: Mtb39a y Mtb32a
con el adyuvante ASO2a o ASOIb. Se inició su ensayo en fase I en USA y Bélgica
en el año 2005 en voluntarios adultos con mantoux negativo, comprobándose que
es muy inmunógena y que no induce efectos secundarios. A finales de 2007 esta
previsto que comience un ensayo clínico en fase II en sudafrica.
·
AERAS-402 Foundation Rockville, USA). Esta vacuna
contiene un adenovirus serotipo 35, manipulado genéticamente de forma que es
incapaz de replicarse y contiene DNA que expresa una proteína de fusión de 3
antígenos de M. tuberculosis: 85A, 85b y TBI0.4.
A pesar de la urgencia del
desarrollo de una vacuna frente a M. tuberculosis efectiva, sobre todo en los
países de África subsahariana y del sudeste asiático, donde la tuberculosis
coexiste con el VIH, el desarrollo de una vacuna frente la tuberculosis aún
debe pasar ciertos pasos obligados. En el artículo de G. Hussey y cols. (4); se expone que con los datos actuales podemos
concluir que los primeros ensayos clínicos en fase III con las vacunas
comentadas frente a M. tuberculosis podrían iniciarse para 2009-2010; de no
existir ningún inconveniente las primeras licencias para una nueva vacuna
frente a la tuberculosis podrían registrase próximas a 2015.
Dr. José Uberos Fernández
Hospital Clínico San
Cecilio. Granada
REFERENCIAS
(1) Orme IM. Current
progress in tuberculosis vaccine development. Vaccine 2005 Mar
18;23(17-18):2105-8.
(2) Bellet JS, Prose NS. Skin complications of Bacillus Calmette-Gue´ rin immunization. Curr Opin Infect Dis
2005;18:97-100.
(3) Ibanga HB, Brookes RH,
Hill PC, Owiafe PK, Fletcher HA, Lienhardt C, et al. Early clinical trials with
a new tuberculosis vaccine, MVA85A, in tuberculosis-endemic countries: issues
in study design. Lancet Infect Dis 2006 Aug;6(8):522-8.
(4) Hussey
G, Hawkridge T, Hanekom W. Childhood tuberculosis: old and new vaccines.
Paediatr Respir Rev 2007 Jun;8(2):148-54.
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