En el año 2009 se cumplieron 100 años de la primera descripción de la
enfermedad de Chagas por el brasileño Carlos Chagas, quien además de describir
los hallazgos clínicos de la enfermedad, describió el mecanismo de transmisión
del protozoo y el vector hematófago responsable (Triatoma infestans).
Epidemiología. La enfermedad de Chagas es una enfermedad de América
central y América del sur. Los estudios epidemiológicos realizados en la década
de los 80' estimaban una prevalencia de 16 a 18 millones de personas
infectadas, estimándose en 100 millones las personas en riesgo. Por fortuna las
estrategias de control del vector realizadas en estos años han mejorado el
panorama, reduciendo la incidencia en mas del 65%. Esta enfermedad que es
típicamente del entorno rural de Latinoamérica, se puede diagnosticar en la
actualidad en cualquier parte del mundo debido a los movimientos migratorios.
Los principales mecanismos de transmisión de la enfermedad de Chagas implican
el mecanismo vectorial, transfusional y el congénito. El mecanismo vectorial,
principal vía de transmisión de la enfermedad de Chagas en los países
sudamericanos, carece de interés en nuestro medio por la ausencia del vector.
La enfermedad presenta tres períodos bien definidos: fase aguda,
fase crónica indeterminada o latente y fase crónica determinada.
El período de incubación en la fase aguda es de 4 a 10 días y de menor duración
cuando la vía de adquisición es transfusional. El período de incubación en la
fase aguda es de 4 a 10 días y de menor duración cuando la vía de adquisición
es transfusional.
La fase aguda generalmente es asintomáticao, y más frecuente en
personas jóvenes. Se evidencia una alta parasitemia, con síntomas y signos
transitorios. Este período dura de dos a cuatro meses. Se puede apreciar una
intensa reacción inflamatoria en los puntos de entrada de T. cruzi (chagoma).
Los
chagomas pueden presentarse en cualquier parte de la piel, con aspecto
furúnculoideo y de color rosado violáceo e indurados; tienen una duración
aproximada de 15 días.
Cuando la puerta de entrada es conjuntival (por contacto de la
conjuntiva con las excretas del vector infectado con T. cruzi) se produce edema palpebral y conjuntival (signo de
Romaña-Mazza), de color rosado violáceo claro, indoloro y duro. Existe aumento
de tamaño de la glándula lagrimal accesoria, dacrioadenitis y adenopatía
satélite, los ganglios más comprometidos son los preauriculares, no adheridos a
los tejidos adyacentes, algo sensibles y duros.
Otras manifestaciones incluyen fiebre, mialgias, sensación de
enfermedad, sudoración, hepatoesplenomegalia, fallo cardiaco debido a
miocarditis, derrame pericárdico, linfocitosis y meningoencefalitis, esta
última infrecuente. Las pruebas serológicas para T. cruzi son negativas en las primeras semanas de enfermedad,
aunque los parásitos circulantes pueden observarse por examen en fresco de la
sangre. Tras 6-8 semanas se produce recuperación espontánea en el 95% de los
pacientes, en esta fase la mayoría de los sujetos no tienen manifestaciones
clínicas de la enfermedad que puede diagnosticarse sólo con test serológicos,
esta fase que se ha denominado fase indeterminada puede tener una duración
indefinida; sólo algunos pacientes (10-40%) evolucionan a una fase subclínica
con diferentes grados de afectación cardiaca evidenciable por monitorización
Holter o ecocardiografía.
Período
crónico indeterminado o latente. Representa entre 50 y 70% de todos los pacientes chagásicos. Se
caracteriza por la ausencia de síntomas cardíacos, digestivos, etc. Los
pacientes tienen parasitemia y serología positiva (títulos de IgG bajos), pero
otros exámenes como electrocardiograma y radiografías son normales. Esta forma
persiste, por lo menos en 30% de los chagásicos, durante toda su vida. El resto
puede evolucionar a una forma crónica determinada en un lapso de 10 a 30 años.
Período
crónico determinado. Las
formas crónicas determinadas son principalmente la cardiopatía, afectación e
colon y esófago. La cardiopatía chagásica crónica se presenta en 10 a
30% y representa la principal causa de muerte. En su inicio los pacientes
refieren palpitaciones, disnea, lipotimia y, raramente, se encuentran soplos
cardíacos. El ECG muestra bajo voltaje, cambios en el ST-T y alteraciones de
conducción. El bloqueo A-V, más el bloqueo completo de rama derecha, con o sin
hemibloqueo anterior izquierdo, son sugerentes de esta patología. Puede haber
bloqueo AV completo, fibrilación auricular, bloqueo completo de rama izquierda
y extrasístoles ventriculares. En corazones dilatados, se presentan fenómenos
trombo-embólicos que pueden ocasionar infartos pulmonares y cerebrales.
Cuatro
mecanismos patogénicos se han implicado en la cardiomiopatía de Chagas:
· Lesión directa del miocardio por el parásito:
La presencia del parásito es el desencadenante de la infiltración linfocítica
en el miocardio. La inflamación que origina el parásito con la consiguiente pérdida
de células y fibrosis se relaciona con la severidad del fallo cardiaco.
· Mecanismos inmunológicos. La enfermedad de
Chagas crónica se relaciona con una reacción de hipersensibilidad retardada,
con diversas hipótesis que intentan relacionar la escasez o ausencia del
parásito en los focos inflamatorios y las lesiones histológicas. Se ha
implicado la exposición antigénica secundaria en los tejidos dañados y
sensibilización frente a epitopos estructuralmente análogos entre el parásito y
huésped. Existe reactividad cruzada entre algunos anticuerpos frente a T.
cruzi y proteínas humanas como los receptores beta adrenérgicos y las
cadenas pesadas de miosina cardiaca. La cardiomiopatía de la enfermedad de
Chagas es un ejemplo de autoinmunidad postinfecciosa.
· Disautonomía. Hay evidencias tanto patológicas
como funcionales de denervación cardiaca en la enfermedad de Chagas. La pérdida
neuronal en la miocardiopatía de Chagas ocurre fundamentalmente en la fase
aguda de la enfermedad. La disautonomía parasimpática es un proceso precoz que
puede estar presente antes de que sea evidente la disfunción ventricular
sistólica y que se ha relacionado con la presencia de arritmias malignas y
muerte súbita.
· Alteraciones microvasculares. Posiblemente
relacionadas con el proceso inflamatorio de base. Las manifestaciones
resultantes son vasoespasmo, disminución del flujo sanguíneo, isquemia y
tendencia a la trombosis por el elevado nivel de tromboxano A2 y endotelina-1.
La isquemia microvascular puede contribuir a amplificar la inflamación crónica.
Los pacientes con enfermedad de Chagas pueden referir dolor torácico en
ausencia de arteriopatía coronaria o cambios en el segmento ST-T.
En el tratamiento de la cardiomiopatía de la enfermedad de Chagas los
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, captopril y enalapril
se han mostrado útiles para mejorar la fracción de eyección del ventrículo
izquierdo. Los beta bloqueantes pueden ser útiles para reducir los cambios en
el ECG inducidos por el T. cruzi. La digoxina es otro fármaco utilizado para
disminuir los síntomas y mejorar la calidad de vida. La digoxina modula la
inervación simpática y la liberación de renina y aldosterona
Esofagopatía
chagásica. Conocida como
megaesófago, aperistalsis o acalasia del esófago. Se diagnostica,
frecuentemente, antes de los 40 años de edad. El esófago se presenta dilatado
en diferentes grados y más tardíamente elongado (dolicomegaesófago). Se debe a
una destrucción de las neuronas parasimpáticas con áreas de inflamación
crónica, lo que ocasiona la pérdida progresiva de la coordinación motora y de la
capacidad contráctil en la manometría esofágica. La sintomatología incluye
disfagia, dolor y regurgitación.
La
afectación del colon, se produce por una disfunción motora de los segmentos del
colon, por denervación parasimpática intramural. La alteración afecta
preferentemente, el sigmoides y el recto, originando una dilatación de esa
zona. La expresión clínica básica del megacolon es estreñimiento progresivo.
Enfermedad
de Chagas congénita. Esta
presentación es consecuencia de una transmisión del parásito durante el
embarazo, ya sea en etapa aguda o crónica de la enfermedad. Constituye el 10%
de los casos seropositivos en la infancia y adolescencia. Sesenta por ciento de
los recién nacidos hijos de madres chagásicas son seropositivos, debido al paso
de anticuerpos pasivos maternos que se negativizarían antes del año de edad.
La
gestante en etapa aguda de la infección tiene una intensa parasitemia y, por lo
tanto, mayor riesgo de transmisión. Estas gestaciones pueden terminar en
aborto, mortinato, parto prematuro o un recién nacido enfermo. En ocasiones, el
recién nacido es asintomático. En las etapa crónica indeterminada y determinada
hay menor carga de parasitemia, por lo que el riesgo de transmisión es menor.
La metodología diagnóstica de enfermedad de Chagas congénita se muestra en la
figura 1.
Tripanosoma
cruzi alcanza la circulación
fetal por vía hematógena, como resultado de una corioamnionitis, se observan
focos inflamatorios agudos y/o crónicos, áreas de necrosis, presencia de
células gigantes y parasitismo de las células trofoblásticas y de los
macrófagos, constituyendo cuadros de vellositis e intervellositis de intensidad
variable; en esta situación el parásito puede penetrar en forma activa hacia la
circulación fetal aunque no existe correlación directa entre el grado de
parasitismo placentario e infección fetal. El 70-80% de los recién nacidos
infectados nacen asintomáticos, aunque la ausencia de síntomas al nacer no
implica la ausencia de sintomatología meses o años mas tarde. Las manifestaciones
clínicas en los casos de recién nacidos sintomáticos incluyen
hepato-esplenomegalia, ictericia, anemia, neumonía intersticial, compromiso
variable del SNC (que puede manifestarse incluso sólo por alteraciones
citoquímicas en el LCR), miocarditis, compromiso del fondo de ojo y de la piel.
Teniendo en cuenta la posibilidad de transmisión vertical se recomienda
realizar cribado para T. cruzi en aquellas personas procedentes de áreas
endémicas para T. cruzi:
· Embarazadas.
· Donantes de sangre o donantes de órganos.
· Inmigrantes con clínica de enfermedad aguda o
enfermedad inmunodepresora.
· Viajeros con residencia temporal en áreas
endémicas.
Diagnóstico. El
diagnóstico etiológico se puede realizar durante la fase aguda por examen en
fresco de sangre y la demostración del parásito circulante o por métodos
inmunológicos que demuestran la presencia de anticuerpos frente a antígenos
específicos de T. cruzi. Durante la
fase crónica de la enfermedad, la concentración de parásitos en sangre es muy
baja para realizar el análisis parasicológico. En esta fase pueden realizarse
dos test serológicos en paralelo, un test de ELISA de alta sensibilidad, con
fracciones antigénicas totales o semipurificadas, y un test de alta
especificidad (inmunofluorescencia indirecta o hemaglutinación indirecta); si
los resultados son no concluyentes porque se obtenga un test positivo y otro
negativo, puede solicitarse una determinación de PCR o Western blot. En el
desarrollo de posibles candidatos para el desarrollo de una vacuna frente a T. cruzi, se han identificado 71
moléculas posibles integrantes de la estructura del parásito, de las cuales
sólo 7 muestran capacidad de inducir anticuerpos aglutinantes (TCG1 a TcG8). De
ellos, estudios de inmunogenicidad posteriores, mostraron que las moléculas
TCG1, TcG2 y TcG4 eran las mas inmunógenas y podían utilizarse con alta
sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de la parasitación.
En el desarrollo de posibles
candidatos para el desarrollo de una vacuna frente a T. cruzi, se han
identificado 71 moléculas posibles integrantes de la estructura del parásito,
de las cuales sólo 7 muestran capacidad de inducir anticuerpos aglutinantes (TCG1
a TcG8). De ellos, estudios de inmunogenicidad posteriores, mostraron que las
moléculas TCG1, TcG2 y TcG4 eran las mas inmunógenas y podían utilizarse con
alta sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de la parasitación (1).
Si se detecta una mujer embarazada con
serología positiva, se debe realizar en el momento del parto test de ELISA o
inmunofluorescencia indirecta a madre e hijo. Además se recomienda realizar una
prueba de PCR en el recién nacido. Los niños con serologia inicial positiva, se
consideran infectados si la prueba de PCR es positiva o la serología persiste
positiva tras 8 meses.
En el tratamiento de la cardiomiopatía de
la enfermedad de Chagas los inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina, captopril y enalapril se han mostrado útiles para mejorar la
fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Los beta bloqueantes pueden ser
útiles para reducir los cambios en el ECG inducidos por el T. cruzi. La
digoxina es otro fármaco utilizado para disminuir los síntomas y mejorar la
calidad de vida. La digoxina modula la inervación simpática y la liberación de
renina y aldosterona (2).
Tratamiento. Dos fármacos nitroheterocíclicos, el
nifurtimox y el benznidazol, descritos en la década de los 60 y 70'
respectivamente, pueden ser útiles para erradicar el parásito circulante o las
formas tisulares; aunque sólo el benznidazol esta comercialmente disponible
para el tratamiento de la enfermedad (3).
Nifurtimox. Lampit®, Laboratorio
Bayer, es un análogo de nitrofuranos. Tiene efecto tripanomicida, actúa contra
las formas amastigote y tripamastigote de T. cruzi. Fue aprobado su uso
en enfermedad de Chagas en el año 1965. Ha demostrado ser efectivo en las fases
aguda, crónica indeterminada y crónica determinada de la enfermedad, con una
cura parasitológica de 76% en la etapa aguda y porcentaje variable en la etapa
crónica. La acción de este medicamento está relacionada con la generación de
radicales libres de oxígeno, contra los cuales el tripanosoma es deficiente lo
que lo hace susceptible al estrés oxidativo. Los efectos secundarios incluyen
anorexia, pérdida de peso, manifestaciones gastrointestinales como
náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, dermatitis y compromiso del SNC con
insomnio, alucinaciones, parestesias y psicosis. Se contraindica durante el
embarazo y en pacientes con insuficiencia renal y hepática.
Benznidazol. Es un fármaco
tripanomicida. Actúa uniéndose en forma covalente a los intermediarios de la
nitrorreducción con los componentes del parásito, ADN, lípidos y proteínas. Es
eficaz en el tratamiento de la fase aguda, en la fase crónica indeterminada y
en la crónica determinada. Los efectos adversos se dividen en tres tipos:
- Dermatológicos: erupción cutánea que aparece entre los 7-10 días de tratamiento, edema generalizado, fiebre, adenopatías, mialgia y artralgia.
- Hematológicos: depresión de la médula ósea con trombocitopenia, púrpura y agranulocitosis, que es la manifestación más grave.
- Compromiso neurológico: polineuropatía, parestesia y polineuritis periférica.
Se contraindica durante
el embarazo y en pacientes con insuficiencia renal y hepática.
Allopurinol. Inhibidor de la síntesis
de purinas. No es eficaz en el tratamiento de la fase aguda. En pacientes en
fase crónica se consigue una negativización de la serología en el 40-90% de los
casos.
Itraconazol. Es un derivado sintético
del imidazol. Estudios realizados en adultos demostraron la curación
parasitológica en 20% de los casos.
Tratamiento de la
enfermedad de Chagas en pacientes inmunocompetentes.
En la fase aguda se utiliza nifurtimox se utiliza en dosis de 8 mg/kg/día,
fraccionado cada 8 horas, durante 60 a 90 días. En niños se usa en dosis de 10
mg/kg/día, por el mismo período. Benznidazol se usa en dosis de 5 mg/kg/día en
dos dosis, durante 60 días en adultos. En niños bajo 40 kg de peso se utiliza
5-10 mg/kg/día, fraccionado en dos dosis, durante 30 días. En lactantes se
utilizan dosis de 10 mg/kg/día, fraccionado cada 12 horas. La eficacia y
tolerancia al benznidazol esta inversamente relacionados con la edad del
paciente. El seguimiento serológico de los enfermos tratados se debe realizar
con ELISA a los tres meses de finalizado el tratamiento y luego a intervalos
anuales durante 3-5 años (4).
Todos los casos de chagas congénito deben tratarse pues se ha visto una
negativización de la serología y la parasitemia en 80% de los pacientes,
lográndose una mejor respuesta mientras más precoz se inicie el tratamiento. Se
debe usar nifurnimox en dosis de 8-10 mg/kg/día durante 60 días, fraccionado
cada 8 ó 12 horas y benznidazol en dosis de 5-7 mg/kg/día, durante 30 días.
Para evitar efectos en el SNC se recomienda asociar a fenobarbital en dosis
terapéuticas los primeros quince días de tratamiento, los efectos secundarios
en el recién nacido son menos frecuentes.
Durante la fase crónica indeterminada todos los casos deben tratarse por un
periodo de 2 meses. En la fase crónica determinada el tratamiento
antiparasitario carece de efecto para mejorar el pronóstico de la cardiopatía
chagásica.
Referencias
(1) Gupta
S, Wan X, Zago MP, Sellers VC, Silva TS, Assiah D, et al. Antigenicity and
diagnostic potential of vaccine candidates in human Chagas disease. PLoS Negl
Trop Dis 2013;7(1):e2018.
(2) Biolo
A, Ribeiro AL, Clausell N. Chagas cardiomyopathy--where do we stand after a
hundred years? Prog Cardiovasc Dis 2010 Jan;52(4):300-16.
(3) Apt
W, Heitmann G I, Jercic MI, Jofré M L, Muñoz C del V P, Noemi H I, et al. Guías
clínicas de la enfermedad de Chagas 2006: Parte VI. Tratamiento antiparasitario
de la enfermedad de Chagas. Rev Chil Infect 2008;25(5):384-9.
(4)
Gascon J. [Diagnosis and treatment of
imported Chagas disease]. Med Clin (Barc ) 2005 Jul 9;125(6):230-5.
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