La diarrea por rotavirus es la causa
mas frecuente de diarrea en países desarrollados. Los rotavirus causan
gastroenteritis viral y provocan más muertes por diarrea que cualquier otro
agente simple. En los países de ingresos bajos y medianos, se estima que el
rotavirus causa la muerte de 1600 a 2400 niños por día. Se calcula que el
rotavirus es responsable del 20% al 25% de todas las muertes causadas por la
enfermedad diarreica en todo el mundo. Aunque en estos países la mortalidad de
estos procesos es muy baja, no debe perderse de vista el gran coste derivado de
la asistencia de estos pacientes y la morbilidad asociada a las infecciones
nosocomiales por rotavirus, que suponen un coste añadido a estos procesos.
Rotavirus es un miembro de la familia Rheoviridae que consta de 8 grupos
(grupos A a G). Sólo los grupos A, B y C han sido identificados en humanos;
siendo el grupo A la causa mas frecuente de gastroenteritis. Su genoma consiste
en una cadena de RNA bicatenario que codifica 6 proteínas estructurales y 6
proteínas no estructurales. Dos proteínas de la cápside definen en serotipo P
(VP4) y G (VP7). Aunque en la actualidad se conocen 14 serotipos G, 15
genotipos G, 14 serotipos P y 27 genotipos P, sólo 11 genotipos G y 15
genotipos P han sido identificados en humanos. Los estudios epidemiológicos han
identificado 4 tipos G frecuentes (G1, G2, G3, y G4), dos tipos P frecuentes
(P8 y P4) y un tipo menos frecuente (P6). Desde la década de los 90 se ha
asistido a la emergencia del tipo G9, con características genéticas y
moleculares distintas a las del tipo G9 descrito en la década de los 80.
Utilizando análisis cluster se han podido identificar nuevas secuencias de
rotavirus G9, VP7 encontrando patrones similares entre los rotavirus G9 y VP7
humanos y porcinos. Jorge
Martinez-Laso y cols., (1); proponen una
análisis filogenético al respecto.
Infección nosocomial
por rotavirus.
Debe tenerse en cuenta que en términos
estadísiticos-epidemiológicos la mayoría de las infecciones nosocomiales son de
etiología no viral y afectan a la población adulta; de ellas las infecciones de
tracto urinario (asociadas a la existencia de sonda), las infecciones del
aparato respiratorio y las infecciones de herida quirúrgica son las mas
frecuentes. Las infecciones gastrointestinales son menos comunes. Sin embargo,
cuando observamos a la población pediátrica encontramos que los virus son los
agentes implicados con mas frecuencia en las infecciones nosocomiales en niños
y originan entre un 90-95% de las gastroenteritis nosocomiales descritas. Este
es precisamente el aspecto que analizan en su artículo O.
Gleizes y cols.,{10321}.
No hace falta decir que el rotavirus
se introducen en las salas de hospitalización tras el encamamiento o asistencia
en las salas de urgencia de un paciente con infección por rotavirus. La diarrea
por rotavirus comienza entre el 2º-6º día de hospitalización, puede acompañarse
de vómitos y habitualmente (60-100%) existe fiebre. La infección asintomática
es mas frecuente en neonatos y lactantes menores de 3 meses; circunstancia que
se ha intentado explicar por la persistencia de inmunidad pasiva transferida desde
la madre.
La transmisión del rotavirus es por
transmisión directa o indirecta vía fecal-oral. La dosis infectiva es muy baja
y las partículas virales excretadas en muy alta concentración en heces. Otras
vías de infección como los vómitos o las gotas aerosolizadas por vía
respiratoria, son discutidas y no unánimemente aceptadas. Entre los factores de
riesgo para adquirir una infección nosocomial por rotavirus se citan los
siguientes:
·
Hospitalización mayor a 6 días lo incrementa
en un 70%.
·
Personal hospitalario insuficiente.
·
Medidas higiénicas insuficientes.
·
Existencia de personal no sanitario implicado
en los cuidados hospitalarios del niño.
·
Prematuridad y bajo peso al nacer.
·
Malnutrición.
·
Inmunodeficiencias.
·
Enfermedades crónicas.
La mayoría de las infecciones por
rotavirus descritas en Europa ocurren al final del otoño, invierno y principios
de primavera, el gráfico adjunto, extraído de la publicación original de O.
Glizes y cols documenta este hallazgo.
Cinco
indicadores se proponen para analizar la incidencia de infecciones nosocomiales
por rotavirus:
·
Nº de infecciones nosocomiales por
rotavirus/Nº de ingresos pediátricos.
·
Nº de infecciones nosocomiales por
rotavirus/100.000 niños.
·
Nº de infecciones nosocomiales por
rotavirus/Nº de infecciones por rotavirus adquiridas en la comunidad que
requieren ingreso hospitalario.
·
Infecciones nosocomiales por rotavirus / 1000
días de hospitalización.
·
Nº de infecciones nosocomiales por
rotavirus/100.000 niños.
Consultando la información disponible
encontramos que las infecciones nosocomiales por rotavirus suponen 0.3-27-7% de
todos los ingresos hospitalarios pediátricos. Diversos estudios indican además
que la infección nosocomial por rotavirus supone un alargamiento de la estancia
hospitalaria de 1.7 a 5.9 días con coste económico y uso de recursos
disponibles que ello supone. Circunstancias a tener en cuenta a la hora de
valorar la implantación de la vacunación sistemática frente al rotavirus.
Tratamiento.
La
infección por rotavirus del grupo A es una de las principales causas de
morbilidad por diarrea en niños. Las epidemias debido a infección por rotavirus
parecen ser estacionales, y son comunes en los meses más fríos del invierno.
Las tasas de infección oscilan entre el 12,7% y el 78% de los recién nacidos en
la unidad neonatal durante las epidemias.
El reservorio principal de la infección por rotavirus en
las unidades neonatales de recién nacidos parece ser el recién nacido infectado
y la mayoría de las infecciones ocurren en los primeros días de vida. El
rotavirus, especialmente sus nuevas cepas, puede provocar diarrea y
deshidratación graves en recién nacidos ya enfermos. Se demostró que la
infección por rotavirus se asocia con enterocolitis necrotizante (ENC) en
recién nacidos prematuros durante el brote en la unidad neonatal. A diferencia
de las cepas anteriores, las nuevas cepas P6G9 pueden provocar
serios brotes de diarrea en las unidades neonatales y
síntomas graves en la mayoría de los recién nacidos infectados. La mayoría de
las madres no estuvieron expuestas a estas nuevas cepas. Por lo tanto, una gran
proporción de recién nacidos carecen de anticuerpos protectores.
La administración oral de
inmunoglobulina con preparados de calostro de vacas inmunizadas,
inmunoglobulina de yema de huevo de gallinas inmunizadas o inmunoglobulinas
plasmáticas combinadas puede proporcionar inmunidad pasiva. Por ello, desde
hace algún tiempo este tema esta incluido entre los protocolos abiertos objeto
de estudio
por la Colaboración Cochrane (2). Hasta el presente
sólo un ensayo clínico realizado en 1982 permanece incluido en este protocolo
de estudio. En él, no se observan diferencias significativas en cuanto a
infección por rotavirus en prematuros que recibieron o no preparados de
inmunoglobulina oral.
Profilaxis.
P. H. Dennehy (3), publica una breve
puesta apunto sobre el estado actual de la investigación frente a rotavirus,
desde que se pudo comprobar que la infección por el virus nativo originaba
inmunidad permanente y que la protección inducida se incrementaba con sucesivas
reinfecciones. Los antícuerpos frente a los antígenos virales VP4 y VP7 se han
mostrado capaces de neutralizar la infección por el virus y han sido la base
para el desarrollo de vacunas frente a rotavirus como veremos mas adelante.
A este respecto la última publicación
de la colaboración
Cohchrane datan de noviembre de 2003 (4). Este artículo de
recomendable lectura para comprender el estado actual de la investigación sobre
este tema expone los principales ensayos clínicos realizados sobre la materia y
recoge un total de 64 ensayos clínicos sobre una población de 21.070 niños.
La primera vacuna probada a comienzos
de los años ochenta fue una vacuna de rotavirus vivos, bovina, monovalente y
oral en niños (NCDV - RIT 4237) esta vacuna que mostró buenos resultados en los
países industrializados no obtuvo iguales resultados en los países mas pobres,
principales destinatarios de la vacuna; en consecuencia fue abandonado su uso.
A continuación, se probaron las vacunas monovalente rhesus (RRV) y humana (M37)
de virus atenuados. Estas vacunas parecían ser prometedoras, pero la eficacia
varió enormemente entre los diferentes países; motivo por el que se
desarrollaron vacunas polivalentes de rotavirus reclasificados humanos y
rhesus, que proporcionan inmunidad específica a los serotipos contra los cuatro
serotipos de rotavirus humanos predominantes (G1, G2, G3 y G4) y se
describieron como eficaces en la reducción de la tasa de diarrea grave por
rotavirus en un 80%: una tasa similar a la protección conferida por una
infección natural. En agosto de 1998, la Food and Drug Aministration de los
EE.UU. autorizó la administración oral de la vacuna tetravalente antirrotavirus
rhesus (RRV-TV, RotaShield, Wyeth-Lederle Vaccines and Pediatrics, Filadelfia,
PA) en lactantes de dos, cuatro y seis meses de edad. Esta vacuna es un
producto vivo atenuado administrado por vía oral derivado de cuatro grupos de
rotavirus A. Tres de los rotavirus son simples reclasificaciones genéticas del
gen VP7 de origen humano (tipos G1, G2 y G4) y la cuarta cepa es el rotavirus
rhesus (tipo G3), que es antigénicamente similar al G3 humano.
Uno de los aspectos investigados por
algunos autores fue la interferencia de la vacuna antirotavirus con las otras
vacunas de uso sistemático en los diferentes calendarios vacunales. T. Vesikari, y cols. (5), sobre un total
de 249 niños estudian los índices de seroconversión del 80% para la IgA,
después de recibir 3 dosis de vacuna. Además estos autores comprueban que no
existe interferencia con las vacunas frente a difteria, tetános, pertusis, Hib
y polio administradas concomitante.
Entre 1998 y 1999 se administraron 1
millón de dosis de vacuna RRV-TV (Rotashield, Wyeth Laboratories), los estudios
epidemiológicos mostraron un riesgo atribuible de invaginación intestinal de 1
caso por cada 5000-11000 niños vacunados; el riesgo parece mas acentuado tras 2
semanas de recibir la primera o segunda dosis de vacuna y en lactantes de menos
de 3 meses de edad; estos hallazgos motivaron la suspensión de su
administración en 1999; a pesar de que los estudios ecológicos mostraban que la
incidencia era bastante inferior a la comunicada. El artículo de M.
A. Widdowson, y cols. (6), revisa el estado
actual de las diferentes vacunas frente a rotavirus y la fase de investigación
en que se encuentran. Frente a la vacuna RRV-TV, se han desarrollado otras
vacunas (Ver Tabla 1), algunas de ellas como la Rotateq, vacuna pentavalente
que suprime el antígeno procedente de Rhesus e incorpora antígenos G1, G2, G3,
G4 del gen VP7 de origen humano y otra cepa VP4 también de origen humano.
J. E. Bines. Widdowson (7),
analiza el riesgo de invaginación intestinal después de la vacunación y estima
con los datos actualmente disponibles que el riesgo es inferior al comunicado
en su día (1 por cada 10000-32000 vacunados). En este artículo se hace una
revisión de los mecanismos implicados en el desarrollo de invaginación
intestinal en los niños vacunados. La vacuna de Rotashield es altamente
reactógena, produce fiebre, diarrea e hiperplasia del tejido linfoide
mesentérico, responsable de los casos de invaginación intestinal. La vacuna
Rotateq, que hemos comentado anteriormente se ha ensayado ya en mas de 65000
niños y hasta el momento no se ha comunicado un mayor riesgo de invaginación
intestinal.
La
introducción de la vacuna frente a rotavirus a significado una considerable reducción
de las hospitalizaciones por gastroenteritis, visitas a urgencias y episodios
de gastroenteritis. Diversos autores han notificado una reducción de la
hospitalización del 53 al 68% y una reducción de los aislamientos de rotavirus
en heces en torno al 50% (8). Los estudios postcomercialización demuestran
que la vacuna de rotavirus puede conferir protección directa e indirecta en la
comunidad no vacunada, con una reducción en la circulación del virus salvaje en
las comunidades en las que la vacuna es introducida. La transmisión del virus
vacunal entre población no vacunada podría ser beneficiosa en comunidades donde
la cobertura vacunal es baja.
Los
datos de que se dispone de los diversos ensayos clínicos indican que la
presencia de irritabilidad o fiebre es similar entre sujetos que reciben la
vacuna y quienes reciben placebo. La diarrea y vómitos ocurren con mas
frecuencia entre los que reciben la vacuna (10.4% vs 9.1% y 6.7% vs 5.4%,
respectivamente). El estudio de Donato y cols. (8),
refiere que el 21.3% de los niños vacunados con RotaTeq desarrollan diarrea 2
semanas después de recibir la vacuna. El periodo de excreción de virus de la
vacuna tras vacunación es variable. Algunos estudios postcomercialización
demuestran excreción de virus de 2 a 9 días postvacunación. En prematuros
vacunados este periodo puede ampliarse hasta 15 días. Dos estudios previos han
comunicado recombinación genética entre serotipos vacunales utilizando RotaTeq,
esta recombinación afecta a cepas G1P, es factible que esta recombinación
confiera a las nuevas cepas mayor virulencia. En la naturaleza los rotavirus
son capaces de evolucionar rápidamente en respuesta a la presión inmunológica,
por lo que parece que la recombinación genética es habitual en el rotavirus. El
trabajo de Donato y cols., (8),
demuestra que la excreción de virus vacunales en heces ocurre durante los
primeros días postvacunación y que la recombinación genética entre virus vacunales
y cepas de tipo salvaje es factible, incrementándose en estos casos la
virulencia y siendo causa de los episodios de diarrea asociados con la vacuna.
Referencias
(1) Martinez-Laso
J, Rombn A, Head J, Cervera I, RodrÆguez M, Rodriguez-Avial I, et al. Phylogeny
of G9 rotavirus genotype: A possible explanation of its origin and evolution.
Journal of Clinical Virology 2009 Jan;44(1):52-7.
(2) Mohan
P, Haque K. Oral immunoglobulin for the prevention of rotavirus infection in
low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD003740.
(3) Dennehy
PH. Rotavirus vaccines: an update. Curr Opin Pediatr 2005 Feb;17(1):88-92.
(4) Braine
T. Rotavirus vaccine introduction in Mexico sets precedent. Bull World Health
Organ 2005 Mar;83(3):167.
(5) Vesikari
T, Joensuu J, Baer M, Kayhty H, Olander RM, Sormunen H, et al. Concurrent
administration of rhesus rotavirus tetravalent (RRV-TV) vaccine with
pentavalent diphtheria-pertussis-tetanus-Haemophilus influenzae beta-inactivated
polio and hepatitis B vaccines. Acta Paediatr 1999 May;88(5):513-20.
(6) Widdowson
MA, Bresee JS, Gentsch JR, Glass RI. Rotavirus disease and its prevention. Curr
Opin Gastroenterol 2005 Jan;21(1):26-31.
(7) Bines
JE. Widdowson Rotavirus vaccines and intussusception risk. Curr Opin
Gastroenterol 2005 Jan;21(1):20-5.
(8)
Donato CM, Ch'ng LS, Boniface KF,
Crawford NW, Buttery JP, Lyon M, et al. Identification of Strains of RotaTeq
Rotavirus Vaccine in Infants With Gastroenteritis Following Routine
Vaccination. J Infect Dis 2012 Jun 11.
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