En el año 2011, la OMS cifra en 8.8 millones
de casos, la incidencia de tuberculosis en el mundo, de los que cerca de un
millón de casos afectan a a niños, con 130000 fallecimientos al año entre la
población pediátrica, se registran además, 1.1 millones de fallecimientos entre
la población HIV negativa y 35 millones de fallecimientos al año entre la población
HIV positiva. Entre la población pediátrica, la tuberculosis figura entre las
10 patologías con mayor mortalidad.
El bacilo de Calmette-Guerin (BCG) es hasta
la fecha la única vacuna disponible frente a la tuberculosis. En los países
donde la tuberculosis es endémica, los recién nacidos son inmunizados con BCG
al nacimiento, con lo que se consiguen
tasas aceptables de protección frente a las formas diseminadas de tuberculosis,
en especial meningitis tuberculosa. Sin embargo, la protección conferida por la
BCG frente a las formas comunes de tuberculosis del adulto es cuestionable, y
en la actualidad existe amplio consenso sobre la protección insuficiente de la
BCG en las formas pulmonares del adulto. La demostración de un aumento de cepas
de tuberculosis resistentes a los quimioterapicos habituales, y el aumento de
incidencia en los países desarrollados favorecida por los flujos migratorios y
la población VIH, han impulsado en las últimas dos décadas la investigación
sobre nuevas vacunas frente a la tuberculosis.
En la actualidad esta aceptado, que la
vacunación con BCG no debe ser suspendida en los países con tuberculosis endémica,
por ello se han desarrollado muchos esfuerzos en intentar desarrollar cepas de
tuberculosis vivas y atenuadas que aumenten la respuesta inmunitaria, algunas
de ellas han demostrado mayor protección y seguridad que la BCG. Otras opciones
incluyen modificar genéticamente la vacuna BCG, las tres vacunas desarrolladas
mediante recombinación genética son (1):
·
rBCG30,
Foundation Rockville, USA. Se trata de una vacuna similar a la BCG obtenida por
recombinación genética que contiene el gen para el Ag85. El primer ensayo
clínico en fase I se realizó en USA en 2004, comprobándose mayor
inmunogenicidad que con la BCG.
·
Mtb72f
(Glaxo-Smith-Kline). Se trata de una combinación de dos antígenos inmunogénicos
de M. tuberculosis: Mtb39a y Mtb32a con el adyuvante ASO2a o ASOIb. Se inició
su ensayo en fase I en USA y Bélgica en el año 2005 en voluntarios adultos con
mantoux negativo, comprobándose que es muy inmunógena y que no induce efectos
secundarios. A finales de 2007 esta previsto que comience un ensayo clínico en
fase II en sudafrica.
·
AERAS-402
Foundation Rockville, USA). Esta vacuna contiene un adenovirus serotipo 35,
manipulado genéticamente de forma que es incapaz de replicarse y contiene DNA
que expresa una proteína de fusión de 3 antígenos de M. tuberculosis: 85A, 85b
y TBI0.4.
M. tuberculosis es un manipulador activo
del sistema inmune del huésped, la
explotación de un gran arsenal de biomoléculas le permite interactuar con
una amplia gama de ligandos inmunes. La mayoría de estas biomoléculas se
localizan en la pared celular de
la micobacteria, que tiene una composición
muy peculiar y
juega un papel fundamental en la patogénesis de las infecciones por micobacterias. Los principales componentes de la pared celular de las micobacterias son lipoarabinomanosidos,
arabinogalactano y otros azúcares, ácidos micólicos, glicolípidos y lípidos fenólicos, y peptidoglicano.
Esta bien establecido que la pared celular de las
micobacterias posee componentes muy inmunogénicos con potentes propiedades inmunoestimulantes, clásicamente resaltados
por el uso del adyuvante de Freund, que está hecho de ácido oleico y M. tuberculosis muertos por calor.
Las propiedades adyuvantes están vinculadas a la actividad pro-inflamatoria de estas moléculas que inducen TNF, IL-6, IL-1, IL-12, y tienen
un efecto regulador del MHC-II
y CD1d1 en
macrófagos. No es sorprendente que
algunos de los antígenos más
inmunogénicos de M.
tuberculosis se localicen en la pared de la célula o se
secreten activamente, mediante
sistemas de secreción especializada como el sistema de secreción de tipo siete (T7SS). Los principales componentes
de la pared de M. tuberculosis que pueden ser
explotadas para diseñar nuevas
vacunas vivas atenuadas se muestran en
la Figura (2).
Proteína 19-kDa.
La relevancia de las lipoproteínas en la
fisiología bacteriana y su potencial para servir como factores de virulencia ha llevado a
muchos investigadores a concentrar su atención en
éstos componentes bacterianos. Muchas de las lipoproteínas sirven de blanco de la respuesta inmune
innata y adquirida, y representan
una clase importante de proteínas de la envoltura celular que
participa en las interacciones entre el microorganismo y el huésped. Entre estas proteínas, una de las más estudiadas es el antígeno 19-kDa codificado por el gen Rv3763 de M. tuberculosis. La glycolipoproteina 19-kDa se expresa abundantemente en M. tuberculosis, donde se
secreta o se encuentra en
asociación con la pared celular. Al
igual que otros antígenos de
micobacterias tales como HBHA,
las modificaciones genéticas post-translacionales tienen un gran impacto sobre la respuesta
inmunitaria provocada por la proteína de
19-kDa. Originalmente, esta glycolipoproteina suscitó
el interés de la comunidad científica,
porque se demostró que los
anticuerpos murinos la reconocían
como un antígeno principal en
extractos crudos de M. tuberculosis y, además, se
identificó en otras micobacterias
patógenas incluyendo Mycobacterium avium, Mycobacterium
intracellulare y Mycobacterium leprae, lo que sugería un
papel de 19-kDa como un factor de virulencia. Algunos autores han
propuesto un papel pleiotrópico de la proteína 19-kDa en la modulación de la respuesta inmune innata, induciendo genes
de citoquinas e IFN-γ a la baja.
En la actualidad, se propone un mecanismo de inductor de apoptosis a través de
la vía TLR-2. El hallazgo de que la
proteína de 19 kDa está implicada
en la inducción de apoptosis
llevó a la idea de
que podría ser posible mejorar la
inmunidad con el uso de vacunas pro-apoptóticas,
que podrían generar una respuesta inmune
más efectiva. Sin embargo,
la expresión de
la proteína de 19-kDa en las
micobacterias empleadas como vacunas
contra la tuberculosis mostró un efecto negativo en la protección
contra los bacilos tuberculosos. La
inactivación del gen Rv3763 de la BCG, consiguió un
efecto similar al observado tras vacunación con BCG estándar. Tomados en conjunto, estos
datos sugieren que la proteína
19-kDa tiene un
papel fundamental en la patogenicidad de M. tuberculosis, que funciona para
engañar al sistema inmune del
huésped. Sin embargo, la proteína
19-kDa no se puede considerar un
buen candidato para el desarrollo de
una nueva vacuna contra la tuberculosis,
ya que la respuesta inmune desencadenada va dirigida a disminuir la capacidad del huésped para controlar la infección por M. tuberculosis.
HBHA
La Hemaglutinina de unión a heparina (HBHA) es una proteína de superficie de 21 kDa que se ha implicado en la patogénesis de la tuberculosis. La HBHA media la adherencia de los bacilos a las células epiteliales y macrófagos, pero no está implicada en la difusión de M. tuberculosis en el sitio de infección primaria. Los primeros intentos de explotar este conocimiento por objeto inducir anticuerpos dirigidos contra la HBHA que podrían neutralizar la unión de M. tuberculosis a las células epiteliales, y prevenir la diseminación bacteriana. Curiosamente, la opsonización de BCG con un anticuerpo monoclonal contra HBHA era capaz, en algunos ensayos, de reducir la diseminación bacteriana desde el pulmón hasta el bazo. Varios de estos estudios mostraron que HBHA está expuesto en la superficie de la bacteria y que los anticuerpos específicos podrían neutralizar las propiedades de adhesión de la bacteria. Posteriormente ha quedado establecido que la actividad protectora de una vacuna basada en HBHA se relaciona con la capacidad para provocar una respuesta celular T específica frente a HBHA y secreción de IFN-g y no con la capacidad de inducir anticuerpos. Estos resultados implican que durante la infección por M. tuberculosis, la respuesta inmune dirigida contra HBHA difiere dependiendo de la situación clínica del paciente. Curiosamente, se encontró que la inmunización intranasal de ratones con HBHA adyuvada con la toxina del cólera inducía una respuesta inmune efectiva, tanto humoral como celular. La protección se midió como una reducción de la difusión bacilos desde el pulmón hasta el bazo. Estos resultados destacan la importancia de la administración mucosa de una vacuna basada en HBHA y sugieren que se debe utilizar el modelo animal de difusión de los bacilos desde el sitio de infección primaria, ya que es un paso primordial en la patogénesis de la TB humana.
La Hemaglutinina de unión a heparina (HBHA) es una proteína de superficie de 21 kDa que se ha implicado en la patogénesis de la tuberculosis. La HBHA media la adherencia de los bacilos a las células epiteliales y macrófagos, pero no está implicada en la difusión de M. tuberculosis en el sitio de infección primaria. Los primeros intentos de explotar este conocimiento por objeto inducir anticuerpos dirigidos contra la HBHA que podrían neutralizar la unión de M. tuberculosis a las células epiteliales, y prevenir la diseminación bacteriana. Curiosamente, la opsonización de BCG con un anticuerpo monoclonal contra HBHA era capaz, en algunos ensayos, de reducir la diseminación bacteriana desde el pulmón hasta el bazo. Varios de estos estudios mostraron que HBHA está expuesto en la superficie de la bacteria y que los anticuerpos específicos podrían neutralizar las propiedades de adhesión de la bacteria. Posteriormente ha quedado establecido que la actividad protectora de una vacuna basada en HBHA se relaciona con la capacidad para provocar una respuesta celular T específica frente a HBHA y secreción de IFN-g y no con la capacidad de inducir anticuerpos. Estos resultados implican que durante la infección por M. tuberculosis, la respuesta inmune dirigida contra HBHA difiere dependiendo de la situación clínica del paciente. Curiosamente, se encontró que la inmunización intranasal de ratones con HBHA adyuvada con la toxina del cólera inducía una respuesta inmune efectiva, tanto humoral como celular. La protección se midió como una reducción de la difusión bacilos desde el pulmón hasta el bazo. Estos resultados destacan la importancia de la administración mucosa de una vacuna basada en HBHA y sugieren que se debe utilizar el modelo animal de difusión de los bacilos desde el sitio de infección primaria, ya que es un paso primordial en la patogénesis de la TB humana.
ESX T7SS.
La identificación de T7SS en micobacterias
proporcionó una nueva comprensión de los mecanismos moleculares asociados con la secreción de la proteína y su impacto en la patogénesis de la tuberculosis. Se han identificado cinco
sistemas de secreción ESX (ESX1-5) y su caracterización
está abriendo nuevas vías de investigación sobre las
complejas interacciones huésped-patógeno. ESX-1, está codificada en la región de diferencia 1 (RD1)
y su eliminación
es responsable de la atenuación de
la cepa de la vacuna BCG. ESX-1 codifica una proteína compleja que
garantiza la secreción
de las proteínas ESAT-6 y CFP-10,
que son las dos proteínas altamente
inmunogénicas utilizadas en los tests
IGRA para diagnosticar la infección
latente de TB. La importancia de la
función de ESX-1 en virulencia fue
también demostrada en la cepa
avirulenta H37Ra de M. tuberculosis que
contiene una mutación puntual del
gen phoP, que anula la secreción
de ESAT-6.
La comprensión de la biología del
bacilo de la tuberculosis y de los procesos de interacción huésped-patógeno, unido a la posibilidad
de diseñar nuevas cepas de BCG y M. tuberculosis, ha
abierto nuevas vías para el diseño de
vacunas "inteligentes",
capaces de provocar la respuesta inmune asociada con la
protección y evitar la inducción de la respuesta inmune del huésped
asociada con inmunopatología. Se
buscan vacunas mas inmunógenas y menos rectógenas que la BCG actual. La pared celular de la micobacteria
contiene moléculas altamente inmunogénicas que pueden modular la respuesta inmune tras la
inmunización (2).
Referencias
(1) Hussey
G, Hawkridge T, Hanekom W. Childhood tuberculosis: old and new vaccines.
Paediatr Respir Rev 2007 Jun;8(2):148-54.
(2)
Morandi M, Sali M, Manganelli R, Delogu
G. Exploiting the mycobacterial cell wall to design improved vaccines against
tuberculosis. J Infect Dev Ctries 2013;7(3):169-81.
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