En España, a pesar de mantener elevadas
coberturas de vacunación, se observan ciclos epidémicos de tos ferina cada 3‐5 años, con un aumento en la incidencia desde el año 2010, como
está ocurriendo en países de nuestro entorno. Este incremento de incidencia
afecta a niños menores de un año, sobre todo a menores de dos meses que todavía
no han recibido la vacuna y a adolescentes y adultos mayores de 15 años de
edad.
La evidencia disponible muestra que las vacunas acelulares frente a tos
ferina son efectivas para prevenir la enfermedad, aunque proporcionan una
protección a corto plazo. La vacunación sistemática del lactante con primovacunación
y dos dosis de recuerdo antes de los 6 años es probablemente el esquema que
ofrece mayor protección a los niños frente a tos ferina. Las estrategias de
vacunación dirigidas a adolescentes, adultos y familiares y cuidadores de un
recién nacido no muestran evidencia sólida de disminución de la carga de
enfermedad en lactantes a nivel poblacional. En el momento actual hay
importantes cuestiones pendientes en relación con la vacunación de embarazadas
y la vacunación del neonato. El ministerio de Sanidad ha publicado
recientemente un Informe donde se revisa el Programa de vacunación frente a la
tosferina en España y se proponen estrategias comunes de vacunación en todas
las Comunidades Autónomas (Ver
informe).
En las últimas décadas hemos asistido
a un aumento de los casos de tosferina durante el periodo neonatal; resultado
de un aumento del número de diagnósticos tras incorporarse técnicas diagnósticas
más sensibles a la batería de pruebas habituales, disminución del estado
inmunitario de adolescentes y adultos. Los casos de tosferina neonatales son
especialmente graves, con un riesgo de fallecimiento mayor que a otras edades,
que puede llegar al 3%. En L. A. Castagnini
and F. M. Munoz. Clinical Characteristics and
Outcomes of Neonatal Pertussis: A Comparative Study. J Pediatr 156
(3):498-500, 2010 (1); se
describen los hallazgos clínicos de la tosferina neonatal y se comparan con los
hallazgos propios de otras enfermedades respiratorias no pertusisa esta edad.
El diagnóstico de tosferina en el estudio se realiza por PCR. De 216 neonatos
estudiados, el 15% tuvo un resultado positivo para tosferina y el 66% positivo
para virus respiratorio sincitial, 18% positivo para rinovirus, parainfluenza
en 9% e influenza A en 6%. Como datos analíticos cabe destacar que el recuento
absoluto de linfocitos es significativamente mayor en los pacientes con
tosferina aunque este dato no se correlaciona con severidad clínica. Los
requerimientos de ventilación mecánica son significativamente mayores para los
pacientes con tosferina en relación a los pacientes in tosferina.
La transmisión de la mayoría de las
infecciones respiratorias en el neonato se producen a través del contacto
doméstico con familiares cercanos. Las observaciones derivadas del estudio de
Castaginini LA y cols., sugiere que la adquisición de tosferina por el neonato
se produce a través del contacto con los padres, a diferencia de las
infecciones virales que suelen derivarse del contacto con hermanos. De estos
datos se pueden derivar diversas estrategias de prevención de tosferina en
neonatos. La inmunización frente a tosferina en adolescente y adultos, mediante
la vacuna dTpa (Boostrix ®) es una buena estrategia. Otras estrategia propuesta
consiste en la inmunización de la gestante, lo que supone un paso efectivo de
anticuerpos a través de la placenta, con protección del recién nacido hasta la
edad de 4 meses sin interferir con las dosis vacunales administradas. Los
intentos de inmunización del recién nacido obtienen resultados menos
consistentes.
Análisis
histórico.
Las primeras descripciones clínicas de
tos ferina datan de Guillaume de Baillou (1538–1616), quien describe una
epidemia desarrollada en Paris en 1578, refiriéndose como Coqueluche a esta
enfermedad; aunque ya Hipócrates (400 DC) había hecho referencia a este
proceso, refiriendo como "quinta" los accesos de tos característicos
de este proceso. La reciente aparición de brotes epidémicos en países con
amplia cobertura vacunal frente a B.
pertussis hacen
que esta enfermedad siga manteniendo nuestra atención. A este
respecto, Nicholas Wood and Peter McIntyre. Pertussis: review of
epidemiology, diagnosis, management and prevention. Paediatric Respiratory
Reviews 9 (3):201-212, 2008 (2); y Florens G. A. Versteegh, Joop F. P. Schellekens, André Fleer, John J.
Roord. Pertussis: a concise historical
review including diagnosis, incidence, clinical manifestations and the role of
treatment and vaccination in management. Review
in Medical Microbiology 16:79-89, 2005 (3), publican dos buenas
revisiones al respecto.
Microbiología.
El género Bordetella agrupa a 7 especies: B.
pertussis, B. parapertussis, B. bronchiseptica, B. avium (también
denominada Alcaligenes faecalis), B. hinzii (también denominada A.
faecalis tipo II), B. holmesii, B. trematum y B. petrii. Las tres
primeras especias son las habitualmente implicadas en el cuadro clínico de tos
ferina; y sólo B. pertusis es patógeno obligado humano. Con morfología
de cocos y características tintoriales de Gram negativos tienen un tamaño de
0.4 x 0.8 μm. Son capsulados, aerobios estrictos y no producen esporas,
morfológicamente difíciles de diferenciar del género Haemophilus.
Patogénesis.
Tras la colonización inicial, la bacteria
crece en las membranas del tracto respiratorio superior. Se liberan diversos
factores de virulencia entre los que se incluyen: adenilatociclasa, toxina
pertúsica, hemaglutinina filamentosa, pertactina, citotoxina traqueal y toxina
dermonecrótica. La bacteriemia no suele ocurrir. En el ser humano en respuesta
a la infección tiene lugar una hiperplasia linfoide peribronquial, seguida de
necrosis e infiltración de leucocitos en bronquios, tráquea y laringe; lo que
contribuye al desarrollo de peribronquiolitis, atelectasias y enfisema.
La reacción inmunitaria desarrollada frente a
B. pertussis no protege frente a otras especies de Bordetella.
Recientemente se ha demostrado que los anticuerpos frente a pertactina son
esenciales en la fagocitosis de B. pertussis; y que la inmunegenicidad
puede verse incrementada por la presencia de toxina pertúsica.
Epidemiología.
La tos ferina origina de 10-20 millones de
casos al año, de los cuales el 90% ocurren en países desarrollados, con
200.000-400.000 fallecimientos al año. En algunos países se ha encontrado un
aumento de la incidencia desde 1990, la imagen que reproduzco está tomada del
artículo que me sirve de base para el presente artículo, en ella se muestran
picos de máxima incidencia en los últimos años en Holanda. En USA la incidencia
anual de tosferina en menores de 4 meses se ha incrementado desde 63.4 casos
por 100.000 habitantes en la década de los 80, a 88.7 casos por 100.000
habitantes en la década de los 90.
Durante el periodo de 1960 a 1980 se observó
una disminución de la diversidad genotípica que coincidió con la introducción
de la vacuna y que se ha seguido en las últimas décadas de un aumento del
polimorfismo genético,
responsable en cierta
medida de los repuntes de incidencia que hemos comentado.
En la mayoría de los países B. pertussis
es endémico con ciclos epidémicos cada 4 años en los países con alta cobertura
vacunal y cada 2-3 años en los menos cubiertos. B. pertussis es muy
contagioso. La vía respiratoria, por medio de secreciones contaminadas
aerosolizadas y necesariamente entre humanos que son más contagiosos al inicio
de la fase catarral, son los requisitos de una infección que ocurre
generalmente entre los meses de Julio a Octubre. La situación de portador
crónico en humanos no esta documentada.
La infección o la vacunación por B.
pertussis genera inmunidad que no necesariamente es de por vida. El nivel
de anticuerpos frente a toxina pertúsica, pertactina, hemaglutinina
filamentosa, son los indicadores habitualmente utilizados para evaluar el grado
de protección. Los estados de protección parcial, observados con cierta
frecuencia en adultos, pueden dar lugar a una infección con tos persistente de más
de 7 días sin otra sintomatología, periodo durante el cual el sujeto puede
contagiar a sujetos más vulnerables.
La vacunación sistemática durante la infancia
ha originado una disminución de la oportunidad de recibir dosis booster de
pertussis lo que unido a la disminución de la inmunidad frente a tosferina con
los años a originado un aumento de la susceptibilidad a la infección por pertussis
durante la adolescencia. Se estima que la duración de la protección después de
recibir la vacuna de células enteras es de 4 a 14 años, después de vacunar con
DTPa la duración de la protección es de 5-6 años. Se estima que para conferir
protección frente a pertussis son precisas dos o más dosis de vacuna. Se estima
que los adultos y particularmente los padres son una vía importante de
trasmisión de tosferina a los lactantes más pequeños. Se ha sugerido que
algunas cepas de Bordetella pertussis
se han adaptado a expresar toxina pertúsica y pertactina distintas a las
incluidas en la vacuna, lo que restaría efectividad a la vacuna.
Manifestaciones clínicas.
Van a depender del estado de vacunación del
paciente. El periodo de incubación: de 5 a 10 días, con un límite en 21 días.
El curso clínico se puede dividir en tres
estadios:
·
Fase catarral: con una duración de 1-2 semanas y caracterizada por la
presencia de fiebre moderada, rinorrea y tos progresiva. Al final de la fase
catarral está presente leucocitosis marcada (de hasta 100.000 leucocitos/mcl)
con linfocitosis relativa.
·
Periodo de estado. Se caracteriza por la aparición de tos espasmódica
con gallo inspiratorio y a menudo acompañada de cianosis y vómitos. Entre
episodios el paciente puede permanecer asintomático. Los episodios de tos son más
frecuentes por la noche, con una media de unos 15 episodios diarios. Durante
las primeras 1-2 semanas los episodios se hacen progresivamente más frecuentes,
para ir disminuyendo de intensidad en la 3ª-4ª semanas. En lactante menores de
6 meses, el gallo inspiratorio puede no estar presente, pero se hacen más
evidentes las pausas de apnea.
·
Fase de convalecencia. de 1-3 semanas de duración, se caracteriza por
una disminución progresiva de la tos.
Los datos clínicos de sospecha de tosferina
incluyen:
·
Tos de más de 2 semanas de duración
·
Paroxismos.
·
Gallo inspiratorio.
·
Vómitos después de la tos.
Los datos de sospecha epidemiológica
incluyen:
·
Los contactos estrechos pueden ser infecciosos desde la fase catarral
hasta 3 semanas después del inicio de la tos.
·
Evidencia de enfermedad confirmada por laboratorio en uno de los casos.
·
Los contactos comienzan la enfermedad 6-20 días después de producirse
éste.
Complicaciones.
En lactantes menores de 6 meses, donde tienen
lugar hasta el 72% de las complicaciones, se han descrito bronconeumonía (17%),
convulsiones (2%), encefalopatía aguda (0.5%).
Diagnóstico.
Los criterios diagnóstico de tos ferina
fueron establecidos por la OMS en el año 2000, que incluye la existencia
de tos de al menos 2 semanas de duración y al menos uno de los siguientes
síntomas sin otra causa que los justifique:
·
Paroxismos de tos.
·
Gallo inspiratorio o vómito postusivo.
Los criterios de confirmación son aislamiento
de B. pertussis o detección de su
secuencia genética por PCR o dos serologías positivas con títulos crecientes a
intervalos de 15 días. Tanto PCR como cultivo obtienen su máxima rentabilidad
al inicio de la infección, en tanto al final del periodo de estado la serología
tiene mas rentabilidad diagnóstica.
Si los síntomas tienen menos de 3 semanas de
evolución puede considerarse para su diagnóstico la toma de un frotis
nasofaríngeo para cultivo y PCR, se puede considerar la realización de una
serología IgG frente a pertussis. Si la evolución desde el inicio de la tos es
superior a 3 semanas considerar únicamente la realización de serología.
Diversos test permiten confirmar la presencia de
tosferina:
·
Cultivo frente a Bordetella
pertussis: Requiere cultivo en medios especiales. El tiempo medio desde su
siembra hasta la confirmación diagnóstica oscila entre 7-12 días. La
sensibilidad de esta prueba es del 15% y la especificidad del 100%. El valor
predictivo positivo (PPV) es del 100% y el valor predictivo negativo de la
prueba es del 88%.
·
Reacción en cadena de la polimerasa. Permite confirmar el diagnóstico en
1 - 2 días. Su resultado no se interfiere por la utilización de antibióticos.
La sensibilidad de esta prueba es del 94% y su especificidad es del 97%. Su VPP
es del 84% y su VPN del 99%.
·
Inmunofluorescencia directa. Permite también confirmar el diagnóstico
con rapidez. Puede utilizarse cuando existe alta sospecha clínica y el cultivo
es negativo. La sensibilidad de esta prueba es del 52% y la especificidad del
98%. El PPV es del 83% y el VPN es del 92%.
·
Serología. Su utilización no se recomienda por el CDC. Tanto la
especificidad como la sensibilidad son variables según el laboratorio
Diagnóstico diferencial.
La infección por B. pertussis es
clínicamente difícil de diferenciar de otras infecciones originadas por
adenovirus, virus respiratorio sincitial, influenzavirus, parainfluenzavirus, Chlamidia
pneumoniae o Mycoplasma pneumoniae.
Profilaxis y tratamiento
Aunque la vacunación ha originado una
importante disminución en la incidencia de tos ferina, todavía se registran
brotes epidémicos en los países con alta cobertura vacunal. Se considera que
aproximadamente el 80% de la población infantil mundial esta vacunada frente a
la tos ferina. En la vacunación sistemática frente a la tosferina se utilizaron
inicialemnte lisados de bacterias, que posteriormente se ha sustituido por la
vacunación frente a la hemaglutinina filamentosa, pertactina y toxina
pertúsica, que constituyen la vacuna acelular.
Tanto Bordetella
pertussis, como B. parapertussis
son susceptibles a la mayoría de los antibióticos in vitro, y resistentes a la
mayoría de las cefalosporinas orales. El antibiótico más ampliamente utilizado
para tratar las infecciones relacionadas con esta bacteria ha sido la
eritromicina. Desde 1994, se han venido comunicando casos de cepas de B. pertussis resistentes a la
eritromicina, el mecanismo desarrollado por la bacteria parece consistir en una
mutación en el punto de unión del antibiótico al gen RNA del ribosoma 23S de la
bacteria; estos aspectos pueden consultarse en: K. E. Wilson, P. K. Cassiday,
T. Popovic, G. N. Sanden. Bordetella pertussis isolates
with a heterogeneous phenotype for erythromycin resistance. J Clin Microbiol. 40 (8):2942-2944, 2002 (4). La dosis de eritromicina habitualmente
recomendada es de 15-20 mg/Kg/día repartida en 3-4 dosis durante un periodo de
14 días. Una reciente revisión Cochrane recomienda la utilización de
azitromicina y claritromicina como antibióticos de primera línea en su
tratamiento. La azitromicina a 10-12 mg/Kg/día en una dosis diaria durante 5
días o la claritromicina a 15-20 mg/Kg/día repartida en 2 dosis durante 7 días
pueden resultar igualmente efectivas. El tratamiento antibiótico durante la
fase catarral disminuye la duración y severidad de los síntomas, sin embargo
durante la fase paroxística la utilidad del tratamiento antibiótico es
discutida. En pacientes mayores de 2 meses con alergia a macrólidos una
alternativa útil de tratamiento puede ser el cotrimoxazol.
La primera línea de profilaxis frente a B.
pertussis descansa en el uso de la vacuna frente a tosferina. La
utilización de quimioprofilaxis antibiótica en contactos domésticos de un caso
índice se indica según las distintas guías de práctica clínica en lactantes de
corta edad o sujetos de cualquier edad que no están completamente inmunizados
por la vacuna. La dosis habitualmente recomendada es:
·
Menores de 2 años: Eritromicina 125 mg/6 h
·
De 2 a 8 años: 250 mg/6h.
·
Mayores de 8 años: 250-500 mg/6h.
La duración de la quimioprofilaxis es
aproximadamente de 7 días.
Estos aspectos son recogidos en el trabajo de
C. H. Von Konig. Use of antibiotics in the
prevention and treatment of pertussis. Pediatr Infect.Dis.J 24 (5
Suppl):S66-S68, 2005 (4). Para otros autores
(H. Dodhia, N. S. Crowcroft, J. C. Bramley, E. Miller. UK guidelines for use of
erythromycin chemoprophylaxis in persons exposed to pertussis. J Public Health Med 24 (3):200-206, 2002) (5), la
quimioprofilaxis antibiótica en los contactos domésticos de tosferina es de
escaso valor y únicamente mantienen su indicación para los recién nacidos y
lactantes de corta edad.
Antes de la utilización sistemática de la vacuna el 90%
de los casos de tosferina ocurrían en niños de menos de 10 años. La inmunidad
con la vacuna no es completa durante el primer año de vida, lo que explica que
pese a la vacunación puedan observarse casos de tos ferina durante este
periodo.
En sujetos adolescentes y adultos
vacunados pueden desarrollarse manifestaciones atípicas de la
enfermedad; representan casos donde la vacuna a inducida
una inmunidad incompleta. El interés de estos casos estriba en que
frecuentemente no son diagnosticados y por tanto no son tratados, pudiéndose
extender la infección al resto de la población susceptible.
D. S. Gregory. Pertussis: a disease
affecting all ages. Am.Fam.Physician 74
(3):420-426, 2006 (6); revisan
los diferentes test diagnósticos recomendados frente a pertussis y la
conveniencia de revacunar en adolescentes o sujetos adultos.
Se sabe que la inmunidad frente a
tosferina disminuye a los 4 - 12 años de la vacunación, lo que explica la mayor
susceptibilidad actual en adolescente y niños, además de la observada durante
el primer año de vida. Recientemente se ha recomendado por la FDA
Norteamericana la utilización de una vacuna combinada con pertussis acelular
con toxoide tetánico y diftérico (dTpa) para uso en adolescentes y adultos
(Boostrix ®). Con esta vacuna de utilización entre los 10-18 años se ha
disminuido entre un 62-92% la incidencia de tos ferina de presentación atípica
en adolescentes y adultos. El artículo publicado por D.S. Gregory recoge la
incidencia de Tos ferina en USA en el año 2003, según sus datos el 60% de los
casos de tos ferina ocurren por encima de los 10 años, circunstancia que debe
tenerse en cuenta para decidir la revacunación en jóvenes adolescentes y
adultos.
REFERENCIAS
(1) Castagnini LA, Munoz FM.
Clinical Characteristics and Outcomes of Neonatal Pertussis: A Comparative
Study. J Pediatr 2010 Mar;156(3):498-500.
(2) Wood N, McIntyre P.
Pertussis: review of epidemiology, diagnosis, management and prevention. Paediatric
Respiratory Reviews 2008 Sep;9(3):201-12.
(3) Versteegh FGA,
Schellekens JFP, Fleer A, Roord JJ. Pertussis: a
concise historical review including diagnosis, incidence, clinical
manifestations and the role of treatment and vaccination in management. Review in Medical
Microbiology 2005;16:79-89.
(4) Von Konig CH. Use of
antibiotics in the prevention and treatment of pertussis. Pediatr Infect Dis J
2005 May;24(5 Suppl):S66-S68.
(5) Dodhia H, Crowcroft NS,
Bramley JC, Miller E. UK guidelines for use of erythromycin chemoprophylaxis in
persons exposed to pertussis. J Public Health Med 2002 Sep;24(3):200-6.
(6) Gregory DS. Pertussis: a disease affecting all
ages. Am Fam Physician 2006 Aug 1;74(3):420-6.
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