Las enfermedades fúngicas tienen sus propias señas de identidad epidemiológicas
y pueden ser responsables de manifestaciones clínicas sistémicas en pacientes
inmunocompetentes, aunque su mayor impacto se produce en pacientes con disfunción
del sistema inmune donde adquieren especial gravedad. Durante mucho tiempo la
vacunación fúngica se consideró una estrategia prometedora en los colectivos
especialmente susceptibles; no obstante, el desarrollo metodológico de estas vacunas
en humanos supone un desafío derivado fundamentalmente del desconocimiento de cómo
los defectos críticos del sistema inmune en inmunodeficiencias primarias o
secundarias predisponen al desarrollo de infecciones fúngicas y la observación
de que el inmunodeprimido carece de una memoria inmunológica adecuada en respuesta
a antígenos. A pesar de ello, diversos ensayos han demostrado la
inmunogenicidad y eficacia de las vacunas en pacientes con depresión en el
recuento de linfocitos (1). En A. Carvalho y
cols. (2), se revisan los
conceptos mas relevantes en el desarrollo de una vacuna ideal frente a hongos. Es
una circunstancia bien documentada que los humanos sanos coexisten con diversas
especies de hongos, que permanecen como comensales en las superficies
epiteliales del organismo, comportándose como patógenos oportunistas y
adoptando una actitud invasiva cuando se comprometen los mecanismos de
adaptación inmune que habitualmente limitan el crecimiento del hongo. Las
manifestaciones clínicas de las infecciones fúngicas dependen en gran medida de
las características del sistema inmune del huésped. Las infecciones fúngicas se
pueden asociar con situaciones tanto de deficiencia como de hiperrespuesta del
sistema inmune, situaciones que están estrechamente relacionadas con dos tipos
de defensa del huésped frente al patógeno: resistencia o tolerancia. Los
mecanismos de resistencia están pensados para limitar el crecimiento del hongo
a través de su reconocimiento y eliminación. Los mecanismos de tolerancia por
el contrario están pensados para evitar que la respuesta de eliminación del
hongo no induzca autolesiones en el huésped. Los linfocitos T reguladores
parecen los encargados de regular la intensidad de la respuesta a las
infecciones fúngicas de forma que la exposición a un antígeno fúngico durante
una vacunación podría inducir la formación de células de memoria y regular la
respuesta largo plazo. Este principio es crucial en aquellas infecciones que se
producen por reactivación de microorganismos comensales latentes.
En los modelos preclínicos la mayoría de las formulaciones antigénicas
candidatas a ser ensayadas como vacunas frente a hongos han agrupado a la mayor
parte de los patógenos, sin embargo se acepta que la efectividad de la
respuesta inmunológica en las infecciones fúngicas se relaciona con la eficacia
en el reconocimiento antigénico por parte del sistema de inmunidad innata, en
concreto por los receptores Toll-Like (TLR). Los receptores mejor conocidos para
los hongos son las lectinas tipo C y los nucleótidos con dominios abundantes en
leucina que se interpretan como señales
lesivas por parte de la inmunidad innata. Resulta de interés que la vacunación
con antígenos purificados de Aspergyllus
fumigatus en presencia de un adyuvante adecuado inducen una respuesta
primaria de diferenciación mieloide, lo que apoyaría el papel de los adyuvantes
en la diferenciación de las células T en respuesta a los antígenos fúngicos (3). Ejemplos del
desarrollo de nuevas vacunas frente a hongos incluirían liposomas con
partículas de β-glucanos que
combinadas con un adyuvante promoverían una potente respuesta Th1 y Th17 y las
vacunas glucoconjugadas que obtienen una potente respuesta de linfocitos B. Los
linfocitos T son fundamentales para conseguir una respuesta protectora,
movilizando citokinas y moléculas citolíticas en los puntos de infección. Los
anticuerpos anti-β-glucanos generados
por vacunación con laminarina un β-glucano procedente de algas, conjugada con
toxina diftérica o anticuerpos generados por vacunación idiotípica son algunos
intentos de utilizar la inmunización pasiva. En la deficiencia genética de TLR3
puede observarse aspergilosis invasiva y concomitantemente con un fallo de la
memoria protectora CD8, lo que sirve para documentar la complejidad de las
respuestas inmunológicas y nos sirven para identificar los mejores predictores
de la eficacia de la vacuna y sus posibles efectos adversos.
Referencias
(1) Klugman
KP, Madhi SA, Huebner RE, Kohberger R, Mbelle N, Pierce N. A trial of a
9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV
infection. N Engl J Med 2003 Oct 2;349(14):1341-8.
(2) Carvalho
A, Cunha C, Iannitti RG, Casagrande A, Bistoni F, Aversa F, et al. Host defense
pathways against fungi: the basis for vaccines and immunotherapy. Frontiers in
Microbiology 2012;3.
(3) Morton CO, De LA, Romani L, Rogers TR.
RT-qPCR detection of Aspergillus fumigatus RNA in vitro and in a murine model
of invasive aspergillosis utilizing the PAXgene((R)) and Tempus RNA
stabilization systems. Med
Mycol 2012 Jan 23.
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